卵巢過度刺激症候群，能否避免？

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卵巢過度刺激症候群，能否避免？
Severe ovarian hyperstimulation syndrome after gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist trigger and “freeze-all” approach in GnRH antagonist protocol
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本篇文獻是由比利時布魯塞爾Dutch-Speaking Free University的Human Mousavi Fatemi醫師撰寫，刊登於2014年4月美國生育醫學會期刊。
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目的：報導兩例使用腦下垂體協同劑觸發排卵並將胚胎全數冷凍，但仍發生嚴重卵巢過度刺激症候群而需要住院與腹水引流的個案。
設計：個案報導
設置：三級轉診醫院
病例：嚴重過度刺激症候群合併腹部腫脹、腹水與血液濃縮等症狀。
處置：症狀治療與防止併發症。
結果：完全恢復
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結論：即使使用腦下垂體協同劑觸發排卵並將胚胎全數冷凍，也無法完全避免卵巢過度刺激症候群。
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緒論：
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●卵巢過度刺激症候群Ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS)是誘導排卵過程中，最嚴重且具潛在生命威脅的併發症。
●在試管嬰兒療程中，發生輕度卵巢過度刺激症候群的機率約為33%，嚴重過度刺激症候群約有2-6%的發生率。
●在刺激排卵的過程中，由於人類絨毛膜性腺激素、前列腺素、抑制素、腎素-血管收縮素-醛固酮系統與炎症媒介物的作用，使血管通透性增加，讓大量富含蛋白質的液體由血管內轉移至第三空間(主要是腹腔)，導致血管內容積減少而引起血液濃縮。
●血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)被證實是主要的媒介。
●OHSS的症狀，可由輕度的腹脹(卵巢腫大與腹水)至嚴重的腎衰竭與死亡(血液濃縮、血栓栓塞、腎臟心臟腦部血液灌注減少)。
●使用低劑量的性腺刺激素合併腦下垂體阻斷素，並以腦下垂體協同劑取代傳統的hCG來觸發排卵，可以顯著降低卵巢過度刺激症候群的風險。
●但是這種療程，也會因為腦下垂體協同劑之黃體解體性(luteolytic effect)，妨礙黃體釋放血管內皮生長因子，導致黃體功能不足而影響受孕。
●Devroey P (Hum Reprod, 2011)提出的「分段式試管嬰兒治療」(segmentation of the IVF treatment)，是將[刺激排卵]與[胚胎植入]兩個流程分段實施。
●使用性腺刺激素合併腦下垂體阻斷素來誘導排卵，並以腦下垂體協同劑觸發觸發排卵，之後將胚胎全數冷凍，再於其後的自然週期進行植入。
●這種做法，可以避免過度刺激症候群，提供試管嬰兒治療之效能與安全的平衡。
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本篇報導兩例遵循分段式試管嬰兒治療但仍發生嚴重過度刺激症候群之個案：
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●個案1: Abu Dhabi/United Arab Emirates
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29歲女性，九年不孕病史，身體質量指數為25.3 kg/m2 (體重69kg)，基礎濾泡數超過25顆。誘導排卵方式為週期第二天起每日使用rFSH 150IU，共計1,350IU，並於週期第六天起每日合併使用腦下垂體阻斷素Ganirelix (Orgalutran)，觸發排卵採用Triptorelin (Decapeptyl) 0.3mg，觸發當日超音波可見>10mm濾泡數為46顆，E2為4,300 pg/mL，共計取卵30顆，冷凍metaphase II卵子28顆。由於取卵眾多，取卵當天起給予每日cabergoline 0.5mg。
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取卵後一天出現腹脹腹痛症狀，檢驗發現嚴重血液濃縮現象，包括hematocrit 50%, platelet count 329K, WBC 15,620μL；超音波發現卵巢腫大約7公分合併嚴重腹水，體重由69公斤增加至73公斤。個案接受生理食鹽水靜脈灌注，繼續使用cabergoline，給予低分子量肝素enoxaparin 40mg，穿著壓力彈性襪預防血栓，次日全天尿量為350-400mL。取卵後第三天超音波發現腹水更為明顯，所以實施經陰道穿刺引流腹水2,500mL，引流前後給予生理食鹽水靜脈灌注2,400mL與100mL的白蛋白。引流後的血液檢查發現血液濃縮改善，包括hematocrit 37.6%, WBC 11,120, platelet count to 389K, Hgb 12.5 g/dL，個案於腹水引流三天後出院。
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●個案2: India
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27歲女性，卵子捐贈者，於週期第二天開始每日使用rFSH 187.5IU，共計1,687IU，於週期第六天開始合併使用腦下垂體阻斷素cetrorelix acetate (Cetrotide)，觸發排卵採用Triptorelin (Decapeptyl) 0.2mg，觸發當日超音波可見18-19mm濾泡數20顆，E2為3,578 pg/mL，共計取卵30顆，冷凍metaphase II卵子22顆。
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取卵六天後出現腹脹腹痛症狀，血液檢查發現Hgb 12.8, hematocrit 47%, WBC 18,100, platelet count 460K，超音波檢查發現右卵巢約7公分，左卵巢約八公分，合併中度腹水，住院接受生理食鹽水靜脈灌注與cabergoline, 0.5 mg。取卵後第七天之全日尿量為375mL，體重由取卵前的52.2公斤增加至54.6公斤，經經陰道穿刺，共計引流腹水3,700mL，引流後每日給予靜脈灌注生理食鹽水1,000mL與100mL的白蛋白。引流後的血液檢查發現Hgb降至11.4, hematocrit 42%, WBC 11,700, platelet count降至434K，個案共計住院四天。
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討論：
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●卵巢過度刺激症候群為誘導排卵的醫源性併發症。
●血液濃縮是卵巢過度刺激症候群的臨床特徵。
●雖然卵巢過度刺激症候群的發生機率相對較低，但仍有2%需要住院治療，嚴重的卵巢過度刺激症候群仍有死亡風險。
●根據Braat DD (Hum Reprod, 2010)的統計，荷蘭與英國因為OHSS導致死亡的機率約為3/100,000 IVF cycles (三例/十萬次試管週期)。
●由於LH與hCG的結構與生物之類似性，使用hCG觸發排卵，是最近數十年試管嬰兒治療的黃金標準。
●hCG的半衰期為24小時，遠超過LH的60分鐘。
●●hCG具有較為持續的激黃體作用(luteotropic activity)，因而可能誘發卵巢過度刺激症候群。
●合併使用GnRH antagonist的療程中，給予單次大量的GnRH agonist，將會取代原本佔據GnRH接受器的GnRH antagonist，進而活化接受器並釋放性腺刺激素，達到類似LH觸發排卵的效應。
●內源性LH surge可持續48小時，然而由腦下垂體協同劑所導致的surge持續時間僅約24小時。
●由於持續作用時間較短，所以由GnRHa-induced surge所釋放的性腺刺激素總量，也相對下降，可以降低卵巢過度刺激症候群的機率。
●根據IVF Worldwide Survey於2013年的調查，目前使用腦下垂體協同劑來觸發排卵的比率約為5.2%-36.1%。
●然而，根據同篇調查，使用腦下垂體協同劑觸發排卵，遭遇「空包蛋症候群」(Empty follicle syndrome)而無法取到卵子的機率為11%。
●雖然也有研究顯示，卵巢過度刺激症候群與FSH接受器、GnRH接受器或LH接受器的基因突變有關，但是根據本篇個案報告顯示，使用腦下垂體協同劑來觸發排卵，並不能完全避免卵巢過度刺激症候群發生的可能性。
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資料來源：Fertility and Sterility, Volume 101, Issue 4, Pages 1008-1011, April 2014.
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Human Mousavi Fatemi, et al.
Center for Reproductive Medicine, Dutch-Speaking Free University Brussels, Brussels, Belgium
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