個人化的胚胎植入，反覆性著床失敗的救星？

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個人化的胚胎植入，反覆性著床失敗的救星？
What a difference two days make: "personalized" embryo transfer (pET) paradigm: A case report and pilot study
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此篇文獻是由IVIOMICS團隊的M. Ruiz-Alonso撰寫，報導一位因為內膜因素導致7次反覆性著床失敗(recurrent implantation failure, RIF)的患者，利用ERA內膜基因晶片(endometrial receptivity array test)分析，找到特有的著床窗期(window of implantation, WOI)，進而制定個人化的胚胎植入(personalized embryo transfer, pET)而終於成功活產的案例，全文刊登於2014年4月之Human Reproduction期刊。
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緒論：
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●胚胎著床，需要良好的囊胚，於特定的時間框架內，附著於具接納性的內膜，此段特定時間框架稱之為「著床窗期」(WOI)。
●傳統上都認為所有婦女的著床窗期WOI都是固定的。
●內膜接受度的主要調控者就是雌二醇與黃體素。
●黃體素接受器(PR-A and PR-B)與雌二醇接受器(ERα and ERβ)，是表現於人類子宮內膜的上皮與基質部份。
●ER與PR在著床期間的傳訊，是經由並列分泌(juxtacrine)、旁分泌(paracrine)、自分泌(autocrine)等方式，同時整合生長因子、細胞激素、脂質類媒介物、同源箱轉錄調節因子(homeobox transcription factor)與形態決定因子(morphogens)共同運作。
●子宮之CD56 bright自然殺手細胞，據信也與胚胎著床與血管重塑有關。
●若能了解著床窗期的分子時鐘，辨認出子宮內膜接受度之生物標記，則能建立客觀的個人化診斷工具。
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反覆性著床失敗
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●定義：三次以上的試管嬰兒治療失敗，即使每次至少植入1或2顆型態良好的胚胎。
●原因：子宮內膜之病理變異(約18-27%，如內膜增生、黏膜下肌瘤、息肉、子宮內膜炎、子宮內沾連等)、子宮內膜接受度異常、輸卵管水腫、胚胎染色體異常、生活型態或其他原因。
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ERA內膜基因晶片(endometrial receptivity array)
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●ERA晶片能夠分析與子宮內膜接受度有關的238種基因表現，具有高度的準確性與再現性，可以判定子宮內膜是否處於著床窗期。(Diaz-Gimeno et al., 2013)
●根據ERA的檢測結果，可以制定個人化的植入計畫(pET)。(Ruiz-Alonso et al., 2013)
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個案報告：
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●2008年12月，39歲女性，曾有兩次試管嬰兒治療失敗紀錄，不孕篩檢結果正常，曾有子宮鏡手術矯正子宮中隔的病史。
●之後又陸續接受兩次胚胎植入(新鮮週期植入*1+解凍週期植入*1)，每次都植入兩個囊胚，但仍然未能受孕。
●經諮詢討論後改為使用不同來源的捐贈卵子，第一次於計畫週期(HRT)的D3(P+2)、第二次於自然週期的D3、第三次於計畫週期的D5(P+5)，分別植入兩個品質良好的囊胚，卻也宣告失敗。
●由於反覆著床失敗，個案選擇實施ERA檢測。
●在計畫週期D5(p+5)接受內膜切片，經ERA測試後發現仍處於「接納前期」(pre-receptive)。
●於下次計畫週期D7(p+7)再度接受內膜切片證實其WOI應延後兩天。
●據此檢測結果制定之個人化胚胎植入計畫，於P+7植入兩個囊胚而順利懷孕。
●於妊娠36週剖腹誕生兩位男嬰，體重分別為2780公克與2840公克。
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●後續之先驅實驗於焉展開，共計有17例接受卵子捐贈而失敗1至6次的個案。
●經過ERA晶片找到其個人化的著床窗期(pWOI)，接著進行個人化的胚胎植入(pET)。
●平均懷孕率由檢測前的的19%提昇至檢測後的60%。
●繼續妊娠率由檢測前的0%回復至檢測後的75%。
●此先驅研究是經由西班牙IVI group，也就是瓦倫西亞不孕研究所(Instituto Valenciano de Infertilidad)之倫理委員會通過審核。
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討論：
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●現代基因體與生物資訊的進展，讓個人化的醫療得以實現。
●子宮內膜的個別生理變異可能造成反覆性的著床失敗。
●個人化的胚胎植入，能夠產生明顯差異的臨床成果。
●使用ERA當成胚胎植入的診斷指標，目前正進行跨國性之隨機對照研究(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01954758)。
●We hope it will make a difference.
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資料來源：
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●作者：M. Ruiz-Alonso, N. Galindo, A. Pellicer, and C. Simon
●機構：IVIOMICS, Parc Cientific Valencia University, Valencia, Spain.
●期刊：Hum. Reprod. first published online April 15, 2014
●連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24737781
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