退步原來是向前！晚幾天再開始打排卵針，反應會比較好嗎？

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退步原來是向前！晚幾天再開始打排卵針，反應會比較好嗎？
A novel "delayed start" protocol with gonadotropin-releasing hormone antagonist improves outcomes in poor responders
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本篇文獻是由美國加州大學舊金山分校(UCSF)的Hakan Cakmak醫師撰寫，探討先前誘導排卵反應不良的個案，改採延遲啟動(delayed start)的方式是否能夠改善排卵反應並提昇施術成果，全文刊登於2014年5月Fertility and Sterility期刊。
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目的：評估對於誘導排卵反應不佳的個案，先使用腦下垂體阻斷素(GnRH antagonist)七天後再開始注射排卵針，是否能夠得到較佳的反應與成果？
設計：回溯性研究
設置：醫學中心
來源：以傳統誘導排卵方式反應不佳且未能懷孕的30位個案(June 2011至April 2013)。
處置：在誘導排卵前，於前一週期使用雌激素促發(estrogen priming)，並在濾泡早期接受腦下垂體阻斷素七天後才開始誘導排卵。
評估：主要濾泡數目(>13mm)、成熟卵子數(MII)、卵子成熟率(成熟卵子MII數/卵子總數)、卵子產出率(取卵數/基礎濾泡數)、成熟卵子產出率(成熟卵子MII數/基礎濾泡數)、受精率、排卵針劑量與天數。
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緒論：
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●根據定義不同，誘導排卵反應不佳的盛行率約在5.6%-35.1%之間。
●排卵反應不佳將導致週期取消率提高，取到卵子數目減少、可供植入胚胎數目下降，以致影響受術成果。
●有人認為排卵反應不佳，是濾泡期過短而影響募集卵子能力(Fauser BC, 1997)或基礎濾泡對於FSH敏感度的差別(Surrey ES, 2000)所致。
●由於處於不同發展程度的基礎濾泡，具有各異的FSH接受器濃度，因而對於誘導排卵會發生不同步的濾泡生長。
●於誘導排卵前一週期使用避孕藥或長療程的腦下垂體協同劑，可以抑制FSH上升而避免產生早發性的主要濾泡。
●但是對於原本排卵反應不佳的個案，這種向下調節的作法，反而可能導致過度抑制而雪上加霜。
●誘導排卵前一週期使用雌激素促發(estrogen priming)可以改善濾泡的同步協調性，但若FSH指數偏高者，排卵數目仍會偏低。
●本篇研究的假設在於：對於排卵反應不佳的個案，若於前一週期先使用雌激素促發，然後於濾泡早期使用腦下垂體阻斷素，可以同步產生更多FSH-responsive的濾泡，減少濾泡大小的差異，因而改善誘導排卵的成效。
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方法：
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●所有個案於前週期LH surge後使用雌激素促發(E2 patch or tablet)。
●週期D2與D9接受超音波檢查評估有無>10 mm的濾泡。
●由D2起使用GnRH antagonist (0.25 mg ganirelix acetate; Organon)共計七天。
●D9開始每日使用300 IU FSH (Follistim; Merck; or Gonal-F; EMD-Serono)與150 IU hMG (Menopur; Ferring)誘導排卵。
●當濾泡直徑達到12mm時，再度使用GnRH antagonist (0.25 mg ganirelix acetate; Organon)預防提前排卵。
●當有兩個主要濾泡直徑達到18mm時使用10,000 IU hCG (Pregnyl; Schering Plough)誘發排卵。
●若少於三個主要濾泡，則建議取消取卵而改為人工受孕。
●所有成熟卵子(metaphase II [MII])都接受精蟲顯微注射。
●由於胚胎數目較少，所有胚胎皆於D2或D3進行植入。
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結果：
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●取卵達成比率顯著上升。[21/30 (70%) vs. 11/30 (36.7%)]
●主要濾泡數目顯著增加。[4.2 ± 2.7 vs. 02.4 ± 1.3]
●誘導排卵所需天數較短。[9.4 ± 1.4 vs. 11.1 ± 2.0]
●取到成熟卵子數目較多。[4.9 ± 2.0 vs. 02.2 ± 1.1]
●顯微注射後受精率較高。[86 ± 17%  vs. 69 ± 21%]
●植入胚胎數=2.8 ± 1.4
●胚胎著床率=09.8%
●臨床懷孕率=23.8%
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討論：
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●根據本篇研究之novel protocol證實可以有[更多的同步濾泡]、[較高的成熟卵子產出]與[較多的可植入胚胎]。
●於正常反應的個案，在開始誘導排卵前先使用腦下垂體阻斷素連續三天，可得到更多的成熟卵子。(Blockeel C, Fertil Steril 2011)
●有研究顯示，這種「3-day GnRH antagonist before COS」的方式，可以增加取卵數與植入數目。(Younis JS, Fertil Steril 2010)
●使用雌激素促發，可以防止黃體晚期FSH上升所導致的早發性濾泡選定。
●於濾泡早期使用腦下垂體阻斷素，可以抑制內源性的FSH，調整FSH接受器的同步性，進而改善排卵。
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結論：
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●對於誘導排卵反應不佳的個案，採用延遲啟動的方案，可以提昇排卵反應。
●成效包括：更一致的濾泡生長、更多的成熟卵子、較多的可植入胚胎、可能較高的懷孕率。
●雖然此種療法耗時較長且成本較高，但是能對先前反應不佳個案提供一個新的希望。
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附註：ESHRE [the Bologna criteria (2011)]
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卵巢反應不良(poor ovarian response, POR)須至少符合下列三者之二:
(1)高齡或有其他卵巢反應不良的風險因子；
(2)先前曾有排卵反應不良紀錄；
(3)卵巢庫存測試異常。
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資料來源：
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●Fertility and Sterility, Volume 101, Issue 5, May 2014, Pages 1308-1314.
●Hakan Cakmak, et al.
●Division of Reproductive Endocrinology and Infertility, Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, University of California, ●San Francisco, California, USA.
●http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24636401
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