胚胎植入前遺傳篩檢PGS，是先見之明還是回到未來？

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胚胎植入前遺傳篩檢PGS，是先見之明還是回到未來？
Preimplantation genetic screening: back to the future
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此篇文章是由荷蘭阿姆斯特丹大學Sebastiaan Mastenbroek與Sjoerd Repping撰寫，利用鑑往知來的歷史觀點與文獻研究的證據等級，提出對於胚胎植入前遺傳診斷(Preimplantation genetic screening, PGS)的反向省思，值得一讀，全文刊登於2014年9月的Human Reproduction期刊。
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前言：
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●大家都同意的後見之明是：在沒有適當評估成本效益前，常規使用D3胚胎切片與FISH進行胚胎植入前遺傳篩檢(PGS)，反而讓客戶付出更多的費用於較少成效的治療。
●經歷了20年，目前又再面臨新世代的PGS，這會帶來真正的改變還是依舊回到未來？
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發現PGS
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●PGS的主要目的是經由胚胎切片進行染色體分析，以確保植入胚胎的正常性，希望提高試管嬰兒的成功率。
●實施PGS的基本理由包括：高齡婦女胚胎染色體異常導致流產機率上升、PGS經常發現高齡婦女的胚胎染色體異常機率上升、染色體異常的胚胎則不見容於生命。
●接受PGS後的首例懷孕是在1995年，之後數年開始日趨頻繁。
●採用PGS的理由，也由高齡婦女，擴展到反覆著床失敗，甚至常規臨床服務。
●開始的頭15年，PGS的方法是於D3接受胚胎切片利用FISH進行分析。
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PGS有效性的起始分析
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●早期關於PGS成效的文獻，通常是個案報導、世代研究與非隨機對照。
●除了個案數較少，而且評估成果的指標也不盡適當，例如著床率。
●評估不孕治療成效的較佳指標應是繼續妊娠率，最好是活產率。
●由於PGS個案已經接受胚胎篩選，所以植入胚胎數明顯較少，而著床率也就會顯著提高。
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●首先發表的採用PGS的隨機對照研究顯示，接受PGS後的繼續妊娠率居然顯著下降。(Staessen 2004; Mastenbroek 2007)
●其後發表的採用PGS的隨機對照研究，也都未能顯示PGS對於懷孕成果具有正面的益處。 (Twisk 2006; Mastenbroek 2011a)
●美國生育醫學會(ASRM 2007)與美國婦產科醫學會(ACOG 2009)也都做出政策宣示，認為並無正面證據支持常規使用PGS。
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●根據最新文獻指出，於D3胚胎切片利用FISH進行PGS是沒有用處的。(Brown, Focus on Reproduction, January 2014, p.14-15)
●由於著床前胚胎具有鑲嵌特性，而FISH僅能針對數量有限的細胞，提供有限的準確性，是導致PGS效能不良的主要原因。
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重新發現PGS
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●難道這是PGS的末日嗎？不是的！
●由於第一代PGS的方法問題而衍生出更新的PGS做法。
●目前採用囊胚切片，可以降低對於胚胎的不良影響，且減少染色體鑲嵌而產生的不準確度。
●檢驗方式改為CGH arrays與SNP arrays，可以檢驗所有染色體，大幅提昇準確度。
●如同1990年代，這種新的PGS方法再度被用於常規臨床治療中。
●最近三年，美國接受PGS的個案數目每年成長都>30%，約佔所有試管嬰兒治療的8%。(Brown, 2014)
●某家提供array PGS的公司網站上宣稱已經執行超過25萬例的個案數。(Website Blue Gnome, 2014)
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新世代PGS的有效性
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●這種新的PGS方法已經快速導入臨床應用，但是也面臨同樣的問題，包括僅為世代研究，非隨機對照，樣本數少，評估指標不當等等。
●迄今已經有三篇隨機研究證實新的PGS方法具有正面的效益，但是證據等級略嫌不足。
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Yang Z, et al. [Mol Cytogenet 2012;5:24]
●未曾登錄臨床試驗、未曾估量檢定力、樣本數目少、導致證據等級下降。
●所有個案均有接受胚胎植入，但僅有31歲以下預後良好者納入統計，以致普遍應用性遭到限制。
●未曾揭露胚胎冷凍數目與其後解凍週期的結果，若對照組有較多的冷凍胚胎，可能影響累計懷孕率的計算。
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Forman EJ, et al. [Fertil Steril 2013;100:100-107]
●植入策略不同：實驗組植入一個經過PGS的胚胎(SET)，對照組植入兩個胚胎(DET)。
●由於PGS為昂貴且侵入性檢查，針對PGS與IVF進行「不劣性試驗」(non-inferiority trial)並不恰當。
●未曾揭露其後胚胎解凍週期的結果，可能影響累計懷孕率的計算。
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Scott RT Jr, et al. [Fertil Steril 2013a;100:697-703]
●本實驗僅納入32歲以下預後良好且具有兩個以上良好囊胚的個案，因此限制了其他個案的普遍應用性。
●各組植入天數略有不同。
●未曾揭露其後胚胎解凍週期的結果，可能影響累計懷孕率的計算。
●以著床率當成PGS效能的評估指標並不適當。
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●根據以上三篇文獻的顯著限制，目前仍然不能輕易宣稱握有足夠證據支持將PGS用於所有個案群組。
●身為醫療專業人員，在臨床使用PGS前，必須從先前的經驗中學習，並尋求更高品質的證據。
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道德責任
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●大量再度採用PGS，顯示醫療專業人員未必了解現有數據的真正價值或是被其他動機所驅動。
●伴隨PGS之來的財務誘因是非常重要的考量。
●在全球許多生殖中心，試管嬰兒是一個商業行為，而PGS更具商業吸引力，能夠顯著增加院所的營業額。
●醫療院所會自然而然地去複製所謂成功的創新，而客戶也渴望尋求能夠增加產下健康胎兒的機率。
●面臨激烈競爭，經常在臨床導入前，沒有時間或金錢進行廣泛的研究，而僅依照客戶的要求提供服務，以免業績受損。
●若院所想要適當評估，通常面臨經費困難的問題，臨床試驗的嚴格法規也會讓資金更為窘困。
●解決此種窘況，通常只能以「知情同意」來滿足客戶的需求，但是可能讓客戶因此接受了一個未知效能的治療。
●另外一個問題就是，是否所有的個案都能了解PGS的複雜性？是否能夠符合赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)與美國貝爾蒙特報告(The Belmont report)?
●除了能夠讓客戶知情同意之外，生殖醫學提供的服務還要延伸至接受這種治療而產下的胎兒。(Pennings et al., 2007)
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PGS的未來性
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●除了目前尚無足夠證據能夠證實PGS具有益處之外，由於胚胎冷凍的進展與其累計懷孕率，也嚴重挑戰PGS的概念。
●目前證據顯示，胚胎全數冷凍，再於其後週期植入，非但不會降低，甚至還能提高試管嬰兒的累計懷孕率。(Wong et al., 2014)
●採用並非100%準確的胚胎選擇方法，只會降低試管嬰兒的活產率。(Mastenbroek et al., 2011b)
●胚胎的選擇不應是排除或拋棄，而僅是決定植入的先後順序。
●若優先植入具有高著床潛力的胚胎，可以改善time to pregnancy的時間。
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●另外的考量是，目前並無法完全排除胚胎切片的傷害問題。(De Vos and Steirteghem, 2001; Scott et al., 2013b)
●目前新的PGS方法是否能夠完全排除鑲嵌染色體也尚無確定。(van Echten-Arends et al., 2011)
●PGS是一個非黑即白的測試，將會決定胚胎是要植入或拋棄，若因為技術失敗或鑲嵌染色體問題，而未能達到全然準確時，可能導致胚胎誤棄，而影響試管嬰兒的懷孕率。
●以上這些質疑，讓我們認知，在臨床常規使用PGS前還需要更多高品質的證據。
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●目前有大規模的高品質研究嗎？
●根據The trial registers史上共有十篇登錄的PGS隨機臨床試驗。
●其中六篇是採用D3胚胎切片與FISH分析，另有四篇是採用新的PGS方法。
●採用新式PGS方法的四篇中，其中兩篇(Forman et al., 2013; Scott et al., 2013a)已於前段討論；另外一篇由於個案募集困難而中止研究；最後一篇是由ESHRE主導研究PGS於極體的應用，與現行PGS在基本上是不同的兩種方法。
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醫療照護的宏觀評估
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●生殖醫學治療並不是現今唯一缺少有效證據的醫學服務。
●根據英國醫學會雜誌臨床證據中心於2014年分析3000種醫療項目，發現約有一半是屬於療效不明(unknown effectiveness)。
●醫療專業人員應該亟於進行適當研究，以評定這些治療是否具有價值，可以繼續提供服務？
●一個設計、執行、分析與報告不良的研究，可能導致不正確的結論並且虛擲研究初衷與金錢。(Ioannidis et al., 2014)
●另外要留意的是，具有潛在商業利益或對研究設計有影響力並利用科學研究達到行銷目的之利害關係人。(Macleod et al., 2014)
●在全球醫療費用不斷攀升的時代，評估醫療服務的成本效益是目前的一大挑戰。
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結論：
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●讓我們不要誤導！
●約有五百萬人是因為人工生殖科技而來到地球。
●從首例試管嬰兒寶寶誕生迄今的35年，生殖醫學有著卓越的進展，這些都是許多醫療專業人員的辛勤努力與願景展現。
●但是我們的工作也伴隨著巨大的責任，需要肩負日復一日的工作成果與適當引介新的治療。
●在沒有適當評估成本效益前，常規使用D3胚胎切片與FISH進行胚胎植入前遺傳篩檢(PGS)，反而讓客戶付出更多的費用於較少成效的治療。
●目前雖然仍然缺乏對於新PGS方法有效性評估的適當研究，但是新的PGS方法已經常規用於臨床服務。
●有效性評估與成本效益分析，似乎再度遭到遺忘與忽略！
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期刊：Human Reproduction, Volume 29, Issue 9, P.1846-1850.
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25006207
作者：Sebastiaan Mastenbroek and Sjoerd Repping
機構：Center for Reproductive Medicine, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands
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我的部落格：http://lufarn.blogspot.tw/2014/08/pgs.html
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