胚胎植入前遺傳篩檢PGS，是先見之明還是回到未來？

.
胚胎植入前遺傳篩檢PGS，是先見之明還是回到未來？
Preimplantation genetic screening: back to the future
.
此篇文章是由荷蘭阿姆斯特丹大學Sebastiaan Mastenbroek與Sjoerd Repping撰寫，利用鑑往知來的歷史觀點與文獻研究的證據等級，提出對於胚胎植入前遺傳診斷(Preimplantation genetic screening, PGS)的反向省思，值得一讀，全文刊登於2014年9月的Human Reproduction期刊。
.
前言：
.
●大家都同意的後見之明是：在沒有適當評估成本效益前，常規使用D3胚胎切片與FISH進行胚胎植入前遺傳篩檢(PGS)，反而讓客戶付出更多的費用於較少成效的治療。
●經歷了20年，目前又再面臨新世代的PGS，這會帶來真正的改變還是依舊回到未來？
.
發現PGS
.
●PGS的主要目的是經由胚胎切片進行染色體分析，以確保植入胚胎的正常性，希望提高試管嬰兒的成功率。
●實施PGS的基本理由包括：高齡婦女胚胎染色體異常導致流產機率上升、PGS經常發現高齡婦女的胚胎染色體異常機率上升、染色體異常的胚胎則不見容於生命。
●接受PGS後的首例懷孕是在1995年，之後數年開始日趨頻繁。
●採用PGS的理由，也由高齡婦女，擴展到反覆著床失敗，甚至常規臨床服務。
●開始的頭15年，PGS的方法是於D3接受胚胎切片利用FISH進行分析。
.
PGS有效性的起始分析
.
●早期關於PGS成效的文獻，通常是個案報導、世代研究與非隨機對照。
●除了個案數較少，而且評估成果的指標也不盡適當，例如著床率。
●評估不孕治療成效的較佳指標應是繼續妊娠率，最好是活產率。
●由於PGS個案已經接受胚胎篩選，所以植入胚胎數明顯較少，而著床率也就會顯著提高。
.
●首先發表的採用PGS的隨機對照研究顯示，接受PGS後的繼續妊娠率居然顯著下降。(Staessen 2004; Mastenbroek 2007)
●其後發表的採用PGS的隨機對照研究，也都未能顯示PGS對於懷孕成果具有正面的益處。 (Twisk 2006; Mastenbroek 2011a)
●美國生育醫學會(ASRM 2007)與美國婦產科醫學會(ACOG 2009)也都做出政策宣示，認為並無正面證據支持常規使用PGS。
.
●根據最新文獻指出，於D3胚胎切片利用FISH進行PGS是沒有用處的。(Brown, Focus on Reproduction, January 2014, p.14-15)
●由於著床前胚胎具有鑲嵌特性，而FISH僅能針對數量有限的細胞，提供有限的準確性，是導致PGS效能不良的主要原因。
.
重新發現PGS
.
●難道這是PGS的末日嗎？不是的！
●由於第一代PGS的方法問題而衍生出更新的PGS做法。
●目前採用囊胚切片，可以降低對於胚胎的不良影響，且減少染色體鑲嵌而產生的不準確度。
●檢驗方式改為CGH arrays與SNP arrays，可以檢驗所有染色體，大幅提昇準確度。
●如同1990年代，這種新的PGS方法再度被用於常規臨床治療中。
●最近三年，美國接受PGS的個案數目每年成長都>30%，約佔所有試管嬰兒治療的8%。(Brown, 2014)
●某家提供array PGS的公司網站上宣稱已經執行超過25萬例的個案數。(Website Blue Gnome, 2014)
.
新世代PGS的有效性
.
●這種新的PGS方法已經快速導入臨床應用，但是也面臨同樣的問題，包括僅為世代研究，非隨機對照，樣本數少，評估指標不當等等。
●迄今已經有三篇隨機研究證實新的PGS方法具有正面的效益，但是證據等級略嫌不足。
.
Yang Z, et al. [Mol Cytogenet 2012;5:24]
●未曾登錄臨床試驗、未曾估量檢定力、樣本數目少、導致證據等級下降。
●所有個案均有接受胚胎植入，但僅有31歲以下預後良好者納入統計，以致普遍應用性遭到限制。
●未曾揭露胚胎冷凍數目與其後解凍週期的結果，若對照組有較多的冷凍胚胎，可能影響累計懷孕率的計算。
.
Forman EJ, et al. [Fertil Steril 2013;100:100-107]
●植入策略不同：實驗組植入一個經過PGS的胚胎(SET)，對照組植入兩個胚胎(DET)。
●由於PGS為昂貴且侵入性檢查，針對PGS與IVF進行「不劣性試驗」(non-inferiority trial)並不恰當。
●未曾揭露其後胚胎解凍週期的結果，可能影響累計懷孕率的計算。
.
Scott RT Jr, et al. [Fertil Steril 2013a;100:697-703]
●本實驗僅納入32歲以下預後良好且具有兩個以上良好囊胚的個案，因此限制了其他個案的普遍應用性。
●各組植入天數略有不同。
●未曾揭露其後胚胎解凍週期的結果，可能影響累計懷孕率的計算。
●以著床率當成PGS效能的評估指標並不適當。
.
●根據以上三篇文獻的顯著限制，目前仍然不能輕易宣稱握有足夠證據支持將PGS用於所有個案群組。
●身為醫療專業人員，在臨床使用PGS前，必須從先前的經驗中學習，並尋求更高品質的證據。
.
道德責任
.
●大量再度採用PGS，顯示醫療專業人員未必了解現有數據的真正價值或是被其他動機所驅動。
●伴隨PGS之來的財務誘因是非常重要的考量。
●在全球許多生殖中心，試管嬰兒是一個商業行為，而PGS更具商業吸引力，能夠顯著增加院所的營業額。
●醫療院所會自然而然地去複製所謂成功的創新，而客戶也渴望尋求能夠增加產下健康胎兒的機率。
●面臨激烈競爭，經常在臨床導入前，沒有時間或金錢進行廣泛的研究，而僅依照客戶的要求提供服務，以免業績受損。
●若院所想要適當評估，通常面臨經費困難的問題，臨床試驗的嚴格法規也會讓資金更為窘困。
●解決此種窘況，通常只能以「知情同意」來滿足客戶的需求，但是可能讓客戶因此接受了一個未知效能的治療。
●另外一個問題就是，是否所有的個案都能了解PGS的複雜性？是否能夠符合赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)與美國貝爾蒙特報告(The Belmont report)?
●除了能夠讓客戶知情同意之外，生殖醫學提供的服務還要延伸至接受這種治療而產下的胎兒。(Pennings et al., 2007)
.
PGS的未來性
.
●除了目前尚無足夠證據能夠證實PGS具有益處之外，由於胚胎冷凍的進展與其累計懷孕率，也嚴重挑戰PGS的概念。
●目前證據顯示，胚胎全數冷凍，再於其後週期植入，非但不會降低，甚至還能提高試管嬰兒的累計懷孕率。(Wong et al., 2014)
●採用並非100%準確的胚胎選擇方法，只會降低試管嬰兒的活產率。(Mastenbroek et al., 2011b)
●胚胎的選擇不應是排除或拋棄，而僅是決定植入的先後順序。
●若優先植入具有高著床潛力的胚胎，可以改善time to pregnancy的時間。
.
●另外的考量是，目前並無法完全排除胚胎切片的傷害問題。(De Vos and Steirteghem, 2001; Scott et al., 2013b)
●目前新的PGS方法是否能夠完全排除鑲嵌染色體也尚無確定。(van Echten-Arends et al., 2011)
●PGS是一個非黑即白的測試，將會決定胚胎是要植入或拋棄，若因為技術失敗或鑲嵌染色體問題，而未能達到全然準確時，可能導致胚胎誤棄，而影響試管嬰兒的懷孕率。
●以上這些質疑，讓我們認知，在臨床常規使用PGS前還需要更多高品質的證據。
.
●目前有大規模的高品質研究嗎？
●根據The trial registers史上共有十篇登錄的PGS隨機臨床試驗。
●其中六篇是採用D3胚胎切片與FISH分析，另有四篇是採用新的PGS方法。
●採用新式PGS方法的四篇中，其中兩篇(Forman et al., 2013; Scott et al., 2013a)已於前段討論；另外一篇由於個案募集困難而中止研究；最後一篇是由ESHRE主導研究PGS於極體的應用，與現行PGS在基本上是不同的兩種方法。
.
醫療照護的宏觀評估
.
●生殖醫學治療並不是現今唯一缺少有效證據的醫學服務。
●根據英國醫學會雜誌臨床證據中心於2014年分析3000種醫療項目，發現約有一半是屬於療效不明(unknown effectiveness)。
●醫療專業人員應該亟於進行適當研究，以評定這些治療是否具有價值，可以繼續提供服務？
●一個設計、執行、分析與報告不良的研究，可能導致不正確的結論並且虛擲研究初衷與金錢。(Ioannidis et al., 2014)
●另外要留意的是，具有潛在商業利益或對研究設計有影響力並利用科學研究達到行銷目的之利害關係人。(Macleod et al., 2014)
●在全球醫療費用不斷攀升的時代，評估醫療服務的成本效益是目前的一大挑戰。
.
結論：
.
●讓我們不要誤導！
●約有五百萬人是因為人工生殖科技而來到地球。
●從首例試管嬰兒寶寶誕生迄今的35年，生殖醫學有著卓越的進展，這些都是許多醫療專業人員的辛勤努力與願景展現。
●但是我們的工作也伴隨著巨大的責任，需要肩負日復一日的工作成果與適當引介新的治療。
●在沒有適當評估成本效益前，常規使用D3胚胎切片與FISH進行胚胎植入前遺傳篩檢(PGS)，反而讓客戶付出更多的費用於較少成效的治療。
●目前雖然仍然缺乏對於新PGS方法有效性評估的適當研究，但是新的PGS方法已經常規用於臨床服務。
●有效性評估與成本效益分析，似乎再度遭到遺忘與忽略！
.
期刊：Human Reproduction, Volume 29, Issue 9, P.1846-1850.
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25006207
作者：Sebastiaan Mastenbroek and Sjoerd Repping
機構：Center for Reproductive Medicine, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands
.
我的部落格：http://lufarn.blogspot.tw/2014/08/pgs.html
.

口服抗過敏藥物Tranilast，可以治療子宮肌瘤嗎？

.
口服抗過敏藥物Tranilast，可以治療子宮肌瘤嗎？
Tranilast, an orally active antiallergic compound, inhibits extracellular matrix production in human uterine leiomyoma and myometrial cells
.
緒論：
.
●子宮肌瘤是最常見的女性生殖系統腫瘤。
●盛行率很高，終其一身約有70-80%的婦女曾經發現子宮肌瘤。
●子宮肌瘤可能造成月經量多，下腹疼痛，骨盆壓迫，也可能導致不孕與懷孕的併發症。
●子宮切除是確定的治療方法，但是也伴隨喪失生育能力與手術併發症與後遺症之風險。
●子宮切除也會增加健康照顧系統的經濟負擔，美國每年就約花費22億美元於此項支出。
●美國食品藥物管理局唯一核准治療子宮肌瘤的藥物是Leuprolide acetate，但是由於伴隨低雌性素的副作用，所以不能長期使用。
.
●子宮肌瘤來自於子宮平滑肌層的細胞變性，由於纖維化而逐漸長大。
●子宮肌瘤會產生大量的細胞外基質(ECM)蛋白，包括collagens、fibronectin與proteoglycans等等。
●這些細胞外基質蛋白的紊亂變化，會導致肌瘤長大。
●若能調節肌瘤細胞的增生與抑制細胞外基質的製造，將能提供有效的治療方式。
.
Tranilast的藥理作用：
.
●Tranilast (N-3, 4-dimethoxycinnamoyl anthranilic acid)是口服抗過敏藥物，可用於治療氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎與過敏性結膜炎。
●可以抑制mast cells與basophils釋放的化學媒介物，而達到治療成效。
●干擾transforming growth factor (TGF)-β，減少蟹足腫纖維母細胞合成膠原蛋白，達到預防蟹足腫的目的。
●抑制TGF-β引發的纖維母細胞與肌肉母細胞的轉變。
●抑制vascular endothelial growh factor引發的血管增生。
●抑制TGF-β1、IL-1β、PGE2、IL-2, IL-8與leukotriene C4釋放的發炎及纖維化介質。
●可以拮抗antagonizes angiotensin II。
●抑制鈣離子進入平滑肌細胞。
●Tranilast可經由p21與p53讓子宮肌瘤細胞停止增生，停留在G0/G1階段。
●本篇研究意圖證實Tranilast可以調節子宮肌瘤細胞的細胞外基質的製造。
.
目的：評估抗過敏藥Tranilast對於人類子宮肌瘤與子宮肌層細胞之細胞外基質製造的影響。
設計：實驗性研究
設置：大學實驗室
來源：7例住院接受子宮肌瘤摘除或子宮切除手術案例
處置：細胞tranilast (300 μM)治療48小時，利用即時逆轉錄聚合鏈反應+/-細胞免疫染色測量細胞外基質與activin-A表現。
評估：子宮肌瘤與子宮肌層細胞之fibronectin、collagen1A1、versican與activin-A表現
.
結果：
.
●Tranilast會降低人類子宮肌層細胞培養中fibronectin、collagen 1A1與 versican messenger RNA的表現。
●類似結果也同樣發生於人類子宮肌瘤的細胞株中。
●Tranilast也會降低子宮肌層細胞與子宮肌瘤細胞中profibrotic growth factor與activin-A mRNA的表現。
.
結論：
.
●本實驗證實Tranilast會降低子宮肌層細胞與子宮肌瘤細胞中fibronectin、collagen 1A1、versican與activin-A的表現。
●Tranilast可以調節子宮肌瘤細胞的細胞外基質的製造。
●Tranilast這種抗纖維化的作用，也許可以用來治療子宮肌瘤。
.
期刊：Fertility and Sterility, Volume 102, Issue 2, August 2014, Pages 597-606.
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24934492
作者：Md Soriful Islam, et al.
機構：Department of Experimental and Clinical Medicine, Faculty of Medicine, Polytechnic University of Marche, Ancona, Italy
.
我的部落格：http://lufarn.blogspot.tw/2014/08/tranilast.html
.

千金難買早知道，D2黃體素上升會不會影響試管嬰兒的成果？

.
千金難買早知道，D2黃體素上升會不會影響試管嬰兒的成果？
Elevated early follicular progesterone levels and in vitro fertilization outcomes: a prospective intervention study and meta-analysis
.
此篇研究是由荷蘭烏特列支大學Ouijdane Hamdine醫師撰寫，屬於[CETRO trial study group]的一部分，利用前瞻性研究與系統文獻回顧之統合分析，探討於腦下垂體阻斷素的試管嬰兒週期，若黃體素在濾泡早期D2上升，對於臨床懷孕結果的影響？全文刊載於2014年8月的Fertility and Sterility期刊。
.
緒論：
.
●月經週期的完結在於黃體囊腫的消褪與黃體素濃度下降。
●黃體素濃度下降與StAR基因(steroidogenic acute regulatory gene)與蛋白質的表現有關。
●tumor necrosis factor-α與interleukin-1β會減少黃體血流灌注。
●月經週期第二天的黃體素濃度上升，可能導致內膜接受度改變，而降低懷孕率。
●殘留的黃體囊腫也可能影響新的濾泡生成。
●延後使用排卵針或先使用腦下垂體阻斷素注射三天，可能可以將黃體素濃度予以正常化。(Blockeel C, 2011)
.
目的：利用前瞻性研究與系統文獻回顧之統合分析，探討於腦下垂體阻斷素的試管嬰兒週期，若黃體素在濾泡早期D2上升，對於臨床懷孕結果的影響。
設計：多中心隨機對照研究與文獻回顧之統合分析
設置：大學生殖醫學中心
來源：158例接受試管嬰兒個案
方法：D2黃體素上升的定義是指濃度>1.5 ng/mL。繼續妊娠率是指妊娠10週後至少可偵測到一個胎兒心跳。
處置：週期第二天起使用FSH 150-225 IU；於週期第二天或第六天使用腦下垂體阻斷素；根據週期第二天的黃體素濃度是否大於1.5 ng/mL分成兩組。
評估：每個治療週期的繼續妊娠率 [Ongoing pregnancy rate (OPR) per started cycle]
.
結果：
.
●濾泡早期發生黃體素上升的發生率為13.3%。
●繼續妊娠率並未達到統計差異。[未上升27.0% vs. 有上升19.0%]
●二組之著床率、臨床懷孕率與累計活產率確有差異，但皆未達統計意義。
●不論D2黃體素有無上升，D2使用或D6使用腦下垂體阻斷素，對於繼續妊娠率並無影響。
.
文獻回顧與統合分析：
.
●Kolibianakis EM, Hum Reprod 2004;19:1525-9.
●共計410例個案，其中有20例呈現D2黃體素上升。
●若D2黃體素上升者，則排卵針將延後1至2天開始，直至黃體素正常為止。
●繼續妊娠率/治療週期：D2黃體素上升者顯著較低。[未上升31.8% vs. 有上升5.0%]
●繼續妊娠率/胚胎植入：D2黃體素上升者顯著較低。[未上升36.9% vs. 有上升6.3%]
.
●Blockeel C, Curr Pharm Biotechnol 2011;12:423-8.
●共計484例個案，其中有30例呈現D2黃體素上升。
●若D2黃體素上升者，則先使用三天的腦下垂體阻斷素，直至黃體素正常為止才開始注射排卵針。
●雖然D2黃體素上升者之繼續妊娠率呈現較低的趨勢，但懷孕率並無顯著差異。
.
●綜合以上兩篇文獻回顧，若D2黃體素上升，則繼續懷孕率將會降低15%。[risk difference=-0.15, P=0003, I2=65%]
.
討論：
.
●本次研究證實D2黃體素上升於腦下垂體阻斷素的短療程，對於繼續妊娠率有所影響。
●然而，由於研究樣本數量不足，此項影響尚未達到統計差異。
.
結論：
.
●根據文獻回顧之統合分析，濾泡早期的黃體素上升，將顯著降低繼續妊娠率。
●然而濾泡早期黃體素上升的機率相對較低，且無有效治療方案，若基於成本效益考量，則不建議常規檢驗。
.
期刊：Fertility and Sterility, Volume 102, Issue 2, August 2014, Pages 448-454.e1
連結：http://www.fertstert.org/article/S0015-0282%2814%2900414-2/abstract
作者：Ouijdane Hamdine, et tl. [CETRO trial study group]
機構：Department of Reproductive Medicine and Gynecology, University Medical Centre Utrecht, Utrecht, the Netherlands
.
我的部落格：http://lufarn.blogspot.tw/2014/08/d2.html
.

學會放下，試管嬰兒會不會增加自閉症的風險？

.
學會放下，試管嬰兒會不會增加自閉症的風險？
No increase in autism-associated genetic events in children conceived by assisted reproduction
.
前言：
.
●自閉症譜系障礙(autism spectrum disorder, ASD)是一種神經精神狀況，包括：1-社交溝通及社會互動上的缺損；2-限定的興趣及重複的行為。
●根據Blumberg S (National Center for Health Statistics; 2013)統計，自閉症譜系障礙於美國6-17歲孩童的盛行率約為1/50。
●自閉症譜系障礙之病因不明，但是與遺傳有很大的關聯，其中牽涉到數以百計的基因。
●環境因素也可能增加ASD的風險，包括子宮內感染、毒素、生產併發症等等。
●近期表觀遺傳因素(epigenetic factors)對於ASD病因也逐漸扮演重要的角色。
.
●眾多研究顯示，接受試管嬰兒產下的孩童，其認知能力、發展情形與心理行為方面，都與自然受孕者相當。
●然而也有研究認為，試管嬰兒的誘導排卵與受精過程，有可能導致遺傳事件的發生，包括遺傳銘印疾病，如Beckwith-Wiedemann syndrome與Silver-Russell syndrome。(Vermeiden JPW, Fertil Steril 2013;99:642-51)
●根據Wen J (Fertil Steril 2012;97:1331–1337.e1-4)的統合分析顯示，試管嬰兒治療會增加先天異常的風險，特別是神經系統缺陷。
●根據Sandin S (JAMA 2013;310:75-84)的研究，接受顯微注射與智能遲緩有關。
.
目的：評估自閉症譜系障礙個案，接受人工協助生育技術後的遺傳比率。
設計：病例對照研究
設置：Simons Simplex Collection數據庫中位於北美的12個資料收集機構
來源：2760例自閉症譜系障礙的個案
評估：比較人工協助生育與自然受孕之ASD遺傳事件比率
結果：自閉症譜系障礙個案是否接受人工協助生育技術，對於ASD的遺傳事件比率並無差異。
.
結論：
.
●人工協助生育技術並不會增加自閉症譜系障礙的遺傳風險。
●ASD個案經由試管嬰兒懷孕後，並不會增加ASD相關的遺傳事件。
●接受試管嬰兒時的母親年齡，可能是增加ASD相關遺傳事件的因素。
.
期刊：Fertility and Sterility, Volume 102, Issue 2, August 2014, Pages 388-393.
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24842673
作者：Sean Ackerman, et al.
機構：Department of Psychiatry, School of Medicine, University of Vermont, Burlington, Vermont, USA.
.
我的部落格：http://lufarn.blogspot.tw/2014/08/blog-post_12.html
.

輔助孵化於試管嬰兒治療中的角色：美國生育醫學會指引(2014)

.
輔助孵化於試管嬰兒治療中的角色：美國生育醫學會指引(2014)
Role of assisted hatching in in vitro fertilization: a guideline
.
前言：
.
●有良好證據顯示，輔助孵化(assisted hatching, AH)可以略為提高臨床懷孕率，特別是預後不佳，包括先前試管嬰兒失敗的個案。
●但是目前尚無充分證據顯示，輔助孵化能夠提昇活產率。
●本文件是根據1966年至2014年10月於MEDLINE之相關文獻所做出的建議。
●本文件取代2008年ASRM公佈之委員會意見。(Fertil Steril 2008;90[Suppl 5]:S196-8)
.
緒論：
.
●囊胚孵化是著床的重要關鍵。
●不論是囊胚或透明帶因素導致孵化失敗，都會限制生育的能力。
●於1990年起有人嘗試採用機械性打開透明帶以增加懷孕率。(Cohen J, Hum Reprod 1990;5:7-13)
●Cohen J (1992)於取卵後72小時使用acidified Tyrode's solution進行透明帶鑽孔以提高懷孕率。(Hum Reprod 1992;7:685-91)
●目前輔助孵化通常於受精後D3、D5或D6執行，方法包括酵素溶解、透明帶部份切開、雷射消融、壓電脈衝顯微操作儀等。
●輔助孵化的併發症包括胚胎的傷害導致胚胎存活率下降。
●對於透明帶的人工操作可能導致同卵雙胞胎的機率上升。
.
輔助孵化與臨床懷孕率
.
●科考藍實證資料庫納入31篇隨機對照研究，包括5728例試管嬰兒案例，其中2933例接受輔助孵化，2795例為對照組，經統合分析顯示，接受輔助孵化組之臨床懷孕率些微但有意義地增加。(Cochrane Database Syst Rev 2012:CD001894)
●然而，其中規模最大的一篇隨機研究顯示，輔助孵化組的臨床懷孕率為39% (189/487)，而對照組為37% (173/473)，並無顯著差異。(Reprod Biomed Online 2008;16:589-96)
.
輔助孵化與活產率
.
●基於目前有限資料，並無證據顯示接受輔助孵化可以提昇活產率。
.
輔助孵化的方法
.
●化學輔助孵化的臨床懷孕率較未接受輔助孵化者為高[OR=1.33]，但對於活產率並無差異。
●使用物理方式或雷射輔助孵化較未接受輔助孵化者之懷孕率與活產率並無差異。
●基於目前有限證據，並無法評估各種輔助孵化的方式對於活產率的影響。
.
輔助孵化與特定群組
.
●先前試管嬰兒失敗個案，使用輔助孵化可以提高懷孕率[OR=1.42]，但對於活產率並無差異。
●對於預後不良個案，使用輔助孵化可以提臨床懷孕率[OR=1.49]，但對於預後良好者無差異。
●對於預後不良個案，使用輔助孵化並不會提高活產率[OR=0.94]。
●於新鮮週期胚胎植入，使用輔助孵化可以提高懷孕率。
●於解凍週期胚胎植入，使用輔助孵化不會提高懷孕率。
●多數研究支持輔助孵化可以提高先前試管嬰兒失敗者或預後不良者之懷孕率，但是否也能提高活產率，仍須更多的證據。
.
輔助孵化與雙胞胎
.
●採用輔助孵化會增加多胞胎的機率[OR=1.39]。
●根據SART登錄資料，統計35505植入週期發現，使用輔助孵化後發生同卵雙胞胎的機率會高3倍[OR=3.2]。
●然而，Valojerdi MR (Fertil Steril 2008;90:84-91)研究卻顯示使用輔助孵化，不論在新鮮週期或解凍週期，都不會增加同卵雙胞胎的機率。
●另外，Knopman J (Fertil Steril 2010;94:502-10)研究發現，卵子年齡在35歲以下者接受輔助孵化，同卵雙胞胎的機率最高。
●使用輔助孵化發生同卵雙胞胎的機率<1.0%。
.
建議：
.
●即使已經長期使用，但是關於輔助孵化對於活產率的研究數量有限，導致尚無充分證據能夠評估輔助孵化是否可以提高活產率。(Level C)
●使用輔助孵化可以略為提高先前試管嬰兒失敗與預後不良個案的懷孕率。(Level A)
●採用輔助孵化會增加多胞胎的機率。(Level A)
●採用輔助孵化是否會增加同卵雙胞胎的機率，目前證據不足。(Level C)
●除非有足夠證據，目前並不建議針對所有預後不良個案使用輔助孵化。
●不建議所有試管嬰兒均常規採用輔助孵化。(Level C)
.
期刊：Fertility and Sterility, Volume 102, Issue 2, August 2014, Pages 348-351
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24951365
作者：Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine
機構：American Society for Reproductive Medicine; and Society for Assisted Reproductive Technology, Birmingham, Alabama.
.
證據等級：
.
I：證據來自於至少一個以上適當的隨機對照臨床試驗。
II-1：證據來自設計良好對照但非隨機臨床試驗。
II-2：證據來自設計良好的世代研究或個案研究。
II-3：證據來自不同時間或地區的比較結果。
III：意見來自臨床經驗、敘述性研究或專家委員會建議。
.
建議等級：
.
A：基於優良證據(good evidence)所做出的臨床建議。
B：基於良好證據(fair evidence)所做出的臨床建議。
C：現存證據不足以致無法做出贊成或反對建議。
.
我的部落格：http://lufarn.blogspot.tw/2014/08/2014.html
.

面若桃花，子宮內膜異位症的惡性轉變機率？

.
面若桃花，子宮內膜異位症的惡性轉變機率？
Malignant transformation of endometriosis and its clinical significance
.
此篇文章是由美國紐約聖路加-羅斯福醫院中心的Farr Nezhat撰寫，經由近期文獻資料，提出子宮內膜異位症的惡性轉變之各項觀點與臨床意義，包括發生率、基因研究、診斷與治療等，全文刊登於2014年8月Fertility and Sterility期刊。
.
●子宮內膜異位症是指內膜腺體與基質出現在子宮內膜以外的地方。
●育齡婦女子宮內膜異位症的盛行率約為2%-10%，不孕婦女的發生率則高達30%。
●約有2-5%的子宮內膜異位症是發生在更年期婦女。(Nezhat F, Fertil Steril 2008;90:1559-70)
●子宮內膜異位症的病因尚不明確，某些理論認為與經血逆流、體腔上皮的演變、胚胎細胞的淋巴或血液散布有關。
●一般認為是多發病因，包括遺傳、賀爾蒙與免疫因素。
.
●雖然子宮內膜異位症被認為是良性疾病，但最早曾於1925年被John Sampson首報惡性轉變。
●子宮內膜異位症具有局部侵犯、遠處轉移、容易復發、不受管制的細胞增生與雌激素依賴生長的特性。
●根據流行並學、組織學與分子生物學的數據顯示，子宮內膜異位症可能是某些卵巢癌症的先驅病灶。
.
●子宮內膜異位症之惡性轉變機率不明。
●曾有研究顯示超過10年以上的卵巢子宮內膜異位瘤，其惡性轉性風險較高。[standardized incidence ratio=4.2]
●子宮內膜異位症轉變成卵巢癌之風險OR值為1.46。[95% CI=1.31-1.63; P<.0001]
●卵巢的巧克力囊腫轉變成卵巢癌的機率最高。[Nezhat FR, Int J Gynecol Cancer 2014;24:623-8]
●若有惡性轉變，其細胞形態為：clear cell(39.2%)、endometrioid(21.2%)、serous(3.3%)、mucinous(3%)。
.
●即使有惡性轉變的風險，但並不建議因此而卵巢切除。
●根據分子基因研究，卵巢上皮癌可以分成第一型(Type I)與第二型(Type II)兩種。
●第一型：生長緩慢，經常由低度惡性的邊緣型腫瘤逐漸生成，包括endometrioid、clear cell、mucinous、micropapillary serous carcinomas與low-grade serous carcinomas。診斷時病灶長侷限於卵巢，遺傳性穩定，為K-RAS、BRAF、PTEN、BCL-2與ARID1A等基因突變。
●第二型：生長快速，侵犯性強，無先驅病灶，高度惡性，包括high-grade serous carcinomas、carcinosarcoma與undifferentiated carcinomas。遺傳性不穩定，為p53與HER2基因突變。
.
●迄今仍無篩檢卵巢癌的方法。
●惡性轉變風險較高的因子包括：
╴長期子宮內膜異位症病史
╴年輕時期就已診斷的子宮內膜異位症
╴子宮內膜異位症合併不孕症
╴卵巢巧克力囊腫
.
●治療選項包括觀察、賀爾蒙治療、手術。
●應依照個案症狀、年齡、生育意願與家族史來制定個人化的治療計畫。
●若有生育意願，應鼓勵儘速嘗試懷孕；若無生育意願，則應給予賀爾蒙抑制療法。
●手術後的賀爾蒙抑制療法可以降低巧克力囊腫的嚴重度與復發率。
●手術後若無追加賀爾蒙治療者，復發率約為11-50%。
●根據Nezhat FR (Int J Gynecol Cancer 2014;24:623-8)研究顯示，術後使用避孕藥的復發率為6%，未使用者為49%。
.
●若影像檢查發現無症狀的巧克力囊腫，建議觀察追蹤，若症狀改變，則應建議尋求可能的手術治療。
●巧克力囊腫應接受定期骨盆超音波檢查，若超音波發現原本均質高反射特性轉變成為壁室結構，需要特別注意。
●使用磁振造影(MRI)可以提供更多診斷資訊。
.
●手術切除仍為治療子宮內膜異位症的最有效方式。
●引流手術對於巧克力囊腫並無療效，除了無法得到病理診斷之外，也具高度復發率。
●根據Nezhat FR (2014)研究顯示，單側卵巢切除可以降低巧克力囊腫的惡性轉變。[OR=0.19]
●使用手術徹底摘除可見之子宮內膜異位症病灶，可以降低卵巢癌的發生率。[OR=0.30]
●對於更年期附近的個案出現巧克力囊腫，建議接受卵巢輸卵管切除手術。
●若已經完成生育，在手術切除子宮內膜異位症也應同時接受兩側輸卵管切除手術。
●輸卵管切除可以阻斷下生殖道至腹腔的通路，避免內膜逆流或局部發炎。
●美國婦癌醫學會建議，完成生育的婦女，若接受骨盆手術時，同時切除輸卵管，是一個降低卵巢癌發生率的合適策略。
●卵巢癌個案接受生育保存時，應同時接受子宮內膜採樣，因為endometrioid carcinoma與clear cell carcinoma常伴隨子宮內膜病變。
.
結論：
.
●我們有機會去鑑別子宮內膜異位症的潛在惡性轉變。
●未來應著重發展非侵入性的有效篩檢方法，並提供非手術的治療選項，例如長期可忍受的藥物抑制療法。
.
期刊：Fertility and Sterility, Volume 102, Issue 2, August 2014, Pages 342-344.
連結：http://www.fertstert.org/article/S0015-0282%2814%2900410-5/abstract
作者：Farr Nezhat, et al.
機構：St. Luke's–Roosevelt Hospital, Member of Mount Sinai, Icahn School of Medicine, New York, USA.
.
我的部落格：http://lufarn.blogspot.tw/2014/08/blog-post_3.html
.

合抱之木，生於毫末，單一胚胎植入的累計懷孕率？

.
合抱之木，生於毫末，單一胚胎植入的累計懷孕率？
Number of embryos for transfer following in vitro fertilisation or intra-cytoplasmic sperm injection: summary of a Cochrane review
.
此篇文章是由英國阿伯丁產科醫院的Zabeena Pandiana撰寫，利用文獻回顧與系統分析，探討於「試管嬰兒療程中，胚胎植入數目之效能與安全性」，全文刊登於2013年7月考科藍實證醫學資料庫，並於2014年8月轉載於Fertility and Sterility期刊。
.
背景：單一胚胎植入是一個可以降低多胞胎發生率的方法，但須於活產率與多胞胎發生率之間取得平衡。
目的：探討於試管嬰兒療程中，胚胎植入數目之效能與安全性。
方法：搜尋2013年7月前於Cochrane databases、MEDLINE、EMBASE與trial registries等資料庫之相關隨機對照研究，納入14篇文獻，共計2165例個案。
.
結果：
.
●SET=single embryo transfer 單一胚胎植入
●DET=double embryo transfer 植入兩個胚胎
.
Repeated SET vs. one cycle of DET
.
●累計活產率：多次SET與單次DET無明顯差異。[OR=0.82, I2=00%, 低等品質證據]
●多胞胎機率：多次SET比單次DET明顯來得低。[OR=0.03, I2=23%, 低等品質證據]
●多次單一胚胎植入的活產機率為31-44%。
●單次植入兩個胚胎的活產機率為42%。
●多次單一胚胎植入的多胞胎率為0-2%。
●單次植入兩個胚胎的多胞胎率為13%。
.
Single-cycle SET versus single-cycle DET
.
●活產率：單次SET比單次DET明顯較低。[OR=0.48, I2=00%, 高等品質證據]
●多胞胎：多次SET比單次DET明顯較低。[OR=0.12, I2=45%, 高等品質證據]
●單次單一胚胎植入的活產機率為24-33%。
●單次植入兩個胚胎的活產機率為45%。
●單次單一胚胎植入的多胞胎率為1-3%。
●單次植入兩個胚胎的多胞胎率為14%。
.
結論：
.
●單次單一胚胎植入的活產率，比單次植入兩個胚胎為低。
●多次單一胚胎植入的累計活產率，則單次植入兩個胚胎無明顯差異。
●單一胚胎植入的多胞胎機率明顯降低。
●多次單一胚胎植入，可以維持穩定的累計活產率，並降低多胞胎的發生率。
.
期刊：Fertility and Sterility, Volume 102, Issue 2, August 2014, Pages 345-347
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24882559
期刊：Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 7. Art. No.: CD003416.
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23897513
作者：Zabeena Pandiana, et al.
機構：Aberdeen Maternity Hospital, Obstetrics and Gynaecology, Aberdeen, UK.
.
我的部落格：http://lufarn.blogspot.tw/2014/08/blog-post_2.html
.

毋論斷人

.
Matthew 7:1-3
Judge not, that ye be not judged.
For with what judgment ye judge, ye shall be judged:
and with what measure ye mete, it shall be measured to you again.
And why beholdest thou the mote that is in thy brother's eye, but considerest not the beam that is in thine own eye?
.
馬太福音7:1-3
你們不要論斷人，免得你們被論斷。
 因為你們怎樣論斷人，也必怎樣被論斷；
你們用什麼量器量給人，也必用什麼量器量給你們。
 為什麼看見你弟兄眼中有刺，卻不想自己眼中有梁木呢？
.

勝者為王，hCG與GnRH-a用於觸發排卵何者為佳？

.
勝者為王，hCG與GnRH-a用於觸發排卵何者為佳？
Human chorionic gonadotropin vs. gonadotropin-releasing hormone agonist trigger in assisted reproductive technology --“The king is dead, long live the king!”
.
此篇文章是由丹麥奧胡斯大學的Peter Humaidan撰寫，探討使用GnRH-a或hCG進行觸發排卵的優劣態勢分析，全文刊登於2014年8月Fertility and Sterility期刊。
.
●先王己逝，新王萬歲！
●"The king is dead, long live the king!" (法語："Le roi est mort, vive le roi!")
●來自於西元1422年查理六世駕崩由查理七世登基時的群呼！
.
●human chorionic gonadotropin (hCG)由於具有類似LH突發的作用，長久以來都用來觸發排卵，且有良好的效果。
●但是付出的代價是過度刺激症候群，在正常排卵族群的發生率是3%，在高反應群組甚至高達30%。
●hCG由於具有較長的半衰期，會產生延長性的黃體促進效應，形成多發性的黃體囊腫且產生大量的血管內皮生長因子(VEGF)。
.
●在1990年代，使用腦下垂體協同劑(GnRH-a)觸發排卵可以得到很好的效果，且能明顯降低過度刺激症候群的機率。
●但於引進腦下垂體協同劑的長療程方案後，GnRH-a用於觸發排卵的概念就逐漸遭到遺忘。
●然而使用腦下垂體阻斷素進行短療程試管嬰兒後，GnRH-a用於觸發排卵的做法又再度流行。
.
●史上首次使用GnRH-a進行觸發排卵的隨機對照試驗，因為早期流產率過高而提前中止。
●使用GnRH-a導致的黃體期不足，可以採用改良式的黃體期支持(modified LPS)加以改善。
●改良式黃體之期的方法包括：於排卵當日給予hCG 1500IU注射(Humaidan P, 2010)或增強黃體期支持(Engmann L, 2008)。
.
●根據本文作者Humaidan (Fertil Steril 2010;93:847-854)的隨機對照研究，共有302例個案隨機分為hCG組與GnRH-a組。
●其中GnRH-a組於取卵當日注射hCG 1500IU，黃體期支持都使用陰道黃體素與口服雌激素。
●正常反應定義為觸發排卵當日>11mm濾泡數目<13顆。
●高度反應定義為觸發排卵當日>11mm濾泡數目>13顆。
●本篇研究約有2/3為高度反應個案，1/3屬於正常反應群組。
●過度刺激症候群發生率：hCG組為2%，而GnRH-a組為0%。
●活產率：hCG組為31%，而GnRH-a組為24%，雖並無統計差異，然而hCG組似乎結果較優。
●進一步分析發現，使用GnRH-a者，於正常排卵反應群組之早期流產率較高度反應群組為高。
.
●作者續於2013年Humaidan (Hum Reprod 2013;28:2511-21)進行新的隨機對照研究。
●此次的GnRH-a組於取卵當日與取卵後五天分別注射hCG 1500IU。
●hCG組共有141個案，GnRH-a組有125例個案。
●二組之繼續妊娠率已無顯著差異，顯示於著床時期增予hCG，可以降低GnRH-a組的流產率。
.
●根據以上兩篇大規模的隨機對照研究，已經證實GnRH-a觸發排卵適用於正常反應的新鮮週期植入。
●潛在的好處還包括較低的過度刺激症候群之發生率。
●為能完全免除過度刺激症候群的風險，可以採用分時試管嬰兒療程(segmentation of IVF)，也就是取卵凍胚，然後擇期植入。
.
●然而，針對過度刺激症候群風險不高的個案，是否仍要採取分時療程？
●急於受孕的夫妻，若延後植入，可能導致心理負擔增加。
●這種分時療程，增加了冷凍與解凍的過程，也增加了客戶的花費與治療中心的工作負擔。
●並非所有治療中心都能具備優良的胚胎冷凍與解凍技術，有時可能導致累計懷孕率下降。
.
●玻璃化快速冷凍技術(vitrification technique)顯著改善冷凍與解凍的成功率。
●根據Shapiro BS (Fertil Steril 2011;96:344-8)的隨機對照研究顯示，針對正常反應群組，解凍植入的懷孕率高於新鮮植入。
●近期登錄資料顯示，使用解凍胚胎後之早產機率比新鮮植入為低。
●若考量整體醫療花費與健康照護支出，使用GnRH-a進行觸發排卵與全數冷凍策略，足以成為所有試管嬰兒治療的選項。
.
結論：
.
●根據目前科學證據，足以支持對於所有試管嬰兒療程，皆可採用GnRH-a進行觸發排卵策略。
●由於GnRH-a的日趨普及，原本標準化黃體期支持(standard LPS)，也將被訂製化黃體期支持(tailored LPS)取代。
●對於高度反應群組，使用GnRH-a進行觸發排卵與全數胚胎冷凍，是一種可以避免過度刺激症候群的適當工具。
●具備良好冷凍技術的治療中心，採用這種策略，可以確保其後胚胎解凍植入的高活產率。
●即使冷凍技術不如預期的中心，仍可採用GnRH-a配合改良式的黃體期支持，在新鮮週期植入得到良好的結果，並降低OHSS機率。
●對於正常反應群組，使用GnRH-a取代hCG，配合改良式的黃體期支持，也能得到優異的懷孕結果。
●採用分時試管嬰兒取代傳統試管嬰兒，似乎是一個非常具有吸引力的選項。
●GnRH-a即將取代hCG，成為觸發排卵的黃金標準。
●先王己逝，新王萬歲！ "The king is dead, long live the king!"
.
期刊：Fertility and Sterility, Volume 102, Issue 2, August 2014, Pages 339-341
連結：http://www.fertstert.org/article/S0015-0282%2814%2900407-5/abstract
作者：Peter Humaidan, et al.
機構：Faculty of Health, Aarhus University, and The Fertility Clinic, Skive Regional Hospital, Skive, Denmark.
.
我的部落格：http://lufarn.blogspot.tw/2014/08/hcggnrh-a.html
.