腦下垂體協同劑(GnRHa)，長短有無影響？

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腦下垂體協同劑(GnRHa)，長短有無影響？
Depot versus daily administration of gonadotrophin-releasing hormone agonist protocols for pituitary down regulation in assisted reproduction cycles
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此篇文獻是由巴西聖保羅Fertivitro生殖醫學中心的Luiz Eduardo T Albuquerque醫師撰寫，利用文獻查證之統合分析，探討於長療程試管嬰兒治療中，使用長效或短效的腦下垂體協同劑(GnRHa)對於治療成果的影響，全文刊載於2013年1月考科藍實證醫學資料庫。
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緒論：
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●長療程的試管嬰兒治療中，須用腦下垂體協同劑(GnRHa)進行向下調控(down-regulation)，期能抑制卵巢活性。
●為達預期目標，通常需要14天以上的藥物作用。
●GnRHa可以採用低劑量每日注射(daily GnRHa)或高劑量單一注射(depot GnRHa)二種方式。
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目的：比較長效GnRHa與短效GnRHa二者之效度與安全性。
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方法：
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●搜尋Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group Trials Register (searched July 2012)、Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library 2012, Issue 7)、MEDLINE (1966-2012)、EMBASE (1980-2012)與LILACS (1982-2012)等資料庫之相關隨機控制研究進行分析。
●比較項目包括：活產、繼續妊娠、臨床懷孕、卵巢過度刺激症候群、取卵數目、流產、多胞胎、排卵針使用劑量、使用時間、費用與病人便利性。
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結果：
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●共計納入16篇研究，其中有12篇(1366例個案)合乎統合分析。
●使用depot GnRHa或daily GnRHa之活產率與繼續妊娠率並無顯著差異。(OR=0.95, 95% CI 0.70-1.31)
●使用depot GnRHa或daily GnRHa之發生重度OHSS的機率並無顯著差異。(OR=0.84, 95% CI 0.29-2.42)
●使用depot GnRHa比daily GnRHa需要更多的排卵針劑。(MD=0.26, 95% CI 0.08-0.43)
●使用depot GnRHa比daily GnRHa需要更長的注射時日。(MD=0.65, 95% CI 0.46-0.84)
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結論：
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●使用depot GnRHa或daily GnRHa對於IVF的活產率、繼續妊娠率與發生重度OHSS的機率並無明顯差異。
●使用depot GnRHa比daily GnRHa需要較多的排卵針劑與更長的注射時日。
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資料來源：
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●Albuquerque LET, Tso LO, Saconato H, Albuquerque MCRM, Macedo CR.
●Fertivitro Centro de Reproducao Humana, Human Reproduction Center, Sao Paulo, Brazil.
●Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 1. Art. No.: CD002808.
●DOI: 10.1002/14651858.CD002808.pub3.
●http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD002808.pub3/abstract
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內膜刺激有助於懷孕嗎？

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內膜刺激有助於懷孕嗎？
Endometrial injury in women undergoing assisted reproductive techniques
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這篇文獻是由巴西聖保羅大學Carolina O Nastri醫師撰寫，利用文獻查證之系統分析，探討「內膜刺激對於懷孕率與活產率」的影響，全文刊登於2012年7月考科藍實證醫學資料庫。
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緒論：
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●胚胎著床是試管嬰兒的關鍵步驟。
●據信在胚胎植入前實施內膜刺激(切片或搔刮)，可以提昇著床機率與其後之活產率。
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目的：評估胚胎植入前接受內膜刺激的有效性與安全性。
方法：搜尋2011年11月前包括Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group (MDSG) Specialised Register、Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)、 DARE、MEDLINE、EMBASE、CINAHL、LILACS與ClinicalTrials.gov.等資料庫的相關隨機對照論文進行分析。
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結果：
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●共計五篇論文591例個案納入分析。
●分成「植入前一個月內的內膜刺激」(injury in the previous cycle)與「取卵當日的內膜刺激」(injury on the day of oocyte retrieval)兩組。
●植入前一個月內的內膜刺激組之臨床懷孕率與活產率顯著增加。
→懷孕：OR=2.46 (95% CI 1.28 to 4.72; I2=0%)
→活產：OR=2.61 (95% CI 1.71 to 3.97; I2=0%)
●取卵當日的內膜刺激組之臨床懷孕率與繼續妊娠率則明顯下降。
→臨床懷孕：OR=0.30 (95% CI 0.14 to 0.63)
→繼續妊娠：OR=0.28 (95% CI 0.13 to 0.61)
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結論：
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●在胚胎植入的前一個週期實施內膜刺激，可以提昇臨床懷孕率與活產率。
●不建議於取卵當日進行內膜刺激，因為該週期的懷孕率與繼續妊娠率都會顯著下降。
●內膜刺激對於流產率與多胞胎比率的影響與有無副作用，目前尚無定論。
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資料來源：
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●Nastri CO, Gibreel A, Raine-Fenning N, Maheshwari A, Ferriani RA, Bhattacharya S, Martins WP.
●Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 7. Art. No.: CD009517.
●DOI: 10.1002/14651858.CD009517.pub2.
●http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009517.pub2/abstract
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AMH下降至何種程度就無法懷孕？

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AMH下降至何種程度就無法懷孕？
Value of antimullerian hormone as a prognostic indicator of in vitro fertilization outcome
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目的：評估是否可以使用AMH來預測試管嬰兒治療之取卵數目、週期取消率與懷孕結果。
設計：回溯性世代研究
設置：學術機構
來源：蒐集2010年4月至2013年1月在美國康乃爾大學生殖醫學中心接受試管嬰兒治療的所有個案。
評估：取卵數目、週期取消比率、臨床懷孕率、繼續妊娠率、著床率與流產率。
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方法：
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●由2010年4月至2013年1月，蒐集共計2760例個案，2072次IVF治療週期，為免統計誤差，僅取第一次週期納入分析。
●採用GenII Beckman ELISA assay (Beckman Coulter)測定，可偵測最低AMH濃度為0.006 ng/mL，報告則以<0.17 ng/mL為下限。
●當AMH濃度為2.8 ng/mL時之組內(intra-assay)與組間(inter-assay)檢測變異值分別為5.82%與13.39%。
●當濾泡數目小於三個時，則建議接受諮詢討論是否繼續治療或取消取卵或改為人工受孕。
●臨床懷孕：妊娠7週經由超音波發現胎兒心跳。
●繼續妊娠：懷孕超過24週以上。
●著床比率：懷孕六週時超音波發現的妊娠囊數目/植入胚胎數。
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結果：
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●AMH與取卵數目有正向關聯。
●取卵數目隨著AMH數值而上升。
●AMH與週期取消率顯著相關。(AUC=0.74)
●AMH<0.17 ng/mL時，有37.3%的週期取消率。
●AMH>2.00 ng/mL時，僅04.3%的週期取消率。
●AMH<0.17 ng/mL個案之週期取消風險是AMH>2.0 ng/mL者的13.3倍。(odds ratio=13.3)
●週期取消率：
37.3% [AMH<0.17]
30.8% [AMH=0.17-0.30]
15.2% [AMH=0.31-0.70]
04.6% [AMH=0.71-1.00]
05.3% [AMH=1.01-2.00]
●年輕族群的週期取消率較低。
●AMH數值用於預測懷孕的判別力不高。(AUC=0.55-0.65)
●AMH越高者臨床懷孕率顯著上升，至年齡超過40歲為止。
●年齡超過40歲個案，若AMH越高，則可植入胚胎數也顯著增加。
●即使undetectable AMH，仍有23.5%小於40歲的個案能夠達到活產。
●AMH與各年齡層之流產率均無統計差異。
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討論：
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●AMH是一個有意義的卵巢庫存指標。
●AMH與誘導排卵的刺激反應相關。
●但是僅使用AMH來預測試管嬰兒的治療成果仍有爭議。
●AMH對於刺激排卵反應的預測，仍應結合年齡、day-3 FSH、基礎濾泡數與先前刺激反應紀錄。
●AMH可以當成預測週期取消率的諮詢工具。
●年齡較低的個案，即使AMH很低，週期取消率卻不是很高，仍有不小的機會能夠完成試管嬰兒治療。
●取卵數目與活產率有線性相關，但取卵數目超過15顆後，則無明顯好處。(Sunkara SK, Hum Reprod 2011)
●AMH可以預測排卵反應，但與卵子品質或胚胎品質並無相關。(Smeenk JM, Fertil Steril 2007)
●合併使用Day-3 FSH可以更明確地辨別卵巢儲備。
●若Day-3 FSH上升>10 mIU/mL，則取卵數目明顯減少。
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結論：
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●用於預測取消率與取卵數，AMH是一個相當準確的量測尺標。
●AMH用於預測懷孕率與活產率則效度相對較差。
●即使AMH極低，仍能達到合理可接受的治療成果，所以不應妄自菲薄而排除嘗試試管嬰兒治療。
●There is no single AMH cutoff below which pregnancy does not occur.
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資料來源：
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●Fertility and Sterility, Volume 101, Issue 4, Pages 1012-1018.e1, April 2014.
●David E. Reichman, et al.
●The Ronald O. Perelman and Claudia Cohen Center for Reproductive Medicine, Weill Cornell Medical Center, New York, USA.
●http://www.fertstert.org/article/S0015-0282%2813%2903475-4/abstract
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附註：ROC曲線下面積(receiver-operating-characteristic curve, area under curve, AUC)
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●AUC=0.0-0.5：無判別力 (no discrimination)
●AUC=0.7-0.8：可接受判別力 (acceptable)
●AUC=0.8-0.9：好的判別力 (excellent)
●AUC=0.9-1.0：非常好的判別力 (outstanding)
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喜樂的心乃是良藥

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Proverbs 17:22
A cheerful heart is good medicine, but a crushed spirit dries up the bones.
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喜樂的心乃是良藥；憂傷的靈使骨枯乾。(聖經-箴言17:22)
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個人化的胚胎植入，反覆性著床失敗的救星？

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個人化的胚胎植入，反覆性著床失敗的救星？
What a difference two days make: "personalized" embryo transfer (pET) paradigm: A case report and pilot study
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此篇文獻是由IVIOMICS團隊的M. Ruiz-Alonso撰寫，報導一位因為內膜因素導致7次反覆性著床失敗(recurrent implantation failure, RIF)的患者，利用ERA內膜基因晶片(endometrial receptivity array test)分析，找到特有的著床窗期(window of implantation, WOI)，進而制定個人化的胚胎植入(personalized embryo transfer, pET)而終於成功活產的案例，全文刊登於2014年4月之Human Reproduction期刊。
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緒論：
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●胚胎著床，需要良好的囊胚，於特定的時間框架內，附著於具接納性的內膜，此段特定時間框架稱之為「著床窗期」(WOI)。
●傳統上都認為所有婦女的著床窗期WOI都是固定的。
●內膜接受度的主要調控者就是雌二醇與黃體素。
●黃體素接受器(PR-A and PR-B)與雌二醇接受器(ERα and ERβ)，是表現於人類子宮內膜的上皮與基質部份。
●ER與PR在著床期間的傳訊，是經由並列分泌(juxtacrine)、旁分泌(paracrine)、自分泌(autocrine)等方式，同時整合生長因子、細胞激素、脂質類媒介物、同源箱轉錄調節因子(homeobox transcription factor)與形態決定因子(morphogens)共同運作。
●子宮之CD56 bright自然殺手細胞，據信也與胚胎著床與血管重塑有關。
●若能了解著床窗期的分子時鐘，辨認出子宮內膜接受度之生物標記，則能建立客觀的個人化診斷工具。
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反覆性著床失敗
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●定義：三次以上的試管嬰兒治療失敗，即使每次至少植入1或2顆型態良好的胚胎。
●原因：子宮內膜之病理變異(約18-27%，如內膜增生、黏膜下肌瘤、息肉、子宮內膜炎、子宮內沾連等)、子宮內膜接受度異常、輸卵管水腫、胚胎染色體異常、生活型態或其他原因。
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ERA內膜基因晶片(endometrial receptivity array)
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●ERA晶片能夠分析與子宮內膜接受度有關的238種基因表現，具有高度的準確性與再現性，可以判定子宮內膜是否處於著床窗期。(Diaz-Gimeno et al., 2013)
●根據ERA的檢測結果，可以制定個人化的植入計畫(pET)。(Ruiz-Alonso et al., 2013)
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個案報告：
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●2008年12月，39歲女性，曾有兩次試管嬰兒治療失敗紀錄，不孕篩檢結果正常，曾有子宮鏡手術矯正子宮中隔的病史。
●之後又陸續接受兩次胚胎植入(新鮮週期植入*1+解凍週期植入*1)，每次都植入兩個囊胚，但仍然未能受孕。
●經諮詢討論後改為使用不同來源的捐贈卵子，第一次於計畫週期(HRT)的D3(P+2)、第二次於自然週期的D3、第三次於計畫週期的D5(P+5)，分別植入兩個品質良好的囊胚，卻也宣告失敗。
●由於反覆著床失敗，個案選擇實施ERA檢測。
●在計畫週期D5(p+5)接受內膜切片，經ERA測試後發現仍處於「接納前期」(pre-receptive)。
●於下次計畫週期D7(p+7)再度接受內膜切片證實其WOI應延後兩天。
●據此檢測結果制定之個人化胚胎植入計畫，於P+7植入兩個囊胚而順利懷孕。
●於妊娠36週剖腹誕生兩位男嬰，體重分別為2780公克與2840公克。
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●後續之先驅實驗於焉展開，共計有17例接受卵子捐贈而失敗1至6次的個案。
●經過ERA晶片找到其個人化的著床窗期(pWOI)，接著進行個人化的胚胎植入(pET)。
●平均懷孕率由檢測前的的19%提昇至檢測後的60%。
●繼續妊娠率由檢測前的0%回復至檢測後的75%。
●此先驅研究是經由西班牙IVI group，也就是瓦倫西亞不孕研究所(Instituto Valenciano de Infertilidad)之倫理委員會通過審核。
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討論：
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●現代基因體與生物資訊的進展，讓個人化的醫療得以實現。
●子宮內膜的個別生理變異可能造成反覆性的著床失敗。
●個人化的胚胎植入，能夠產生明顯差異的臨床成果。
●使用ERA當成胚胎植入的診斷指標，目前正進行跨國性之隨機對照研究(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01954758)。
●We hope it will make a difference.
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資料來源：
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●作者：M. Ruiz-Alonso, N. Galindo, A. Pellicer, and C. Simon
●機構：IVIOMICS, Parc Cientific Valencia University, Valencia, Spain.
●期刊：Hum. Reprod. first published online April 15, 2014
●連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24737781
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何處可為家？胚胎要植入到那個位置？

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何處可為家？胚胎要植入到那個位置？
The importance of the length of uterine cavity, the position of the tip of the inner catheter and the distance between the fundal endometrial surface and the air bubbles as determinants of the pregnancy rate in IVF cycles
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這篇文章是由土耳其伊斯坦堡也地帖沛大學(Yeditepe University)的Pinar Ozcan Cenksoy醫師發表，探討胚胎植入的位置與懷孕率的關聯，全文發表於2014年1月的European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology期刊。
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目的：評估經由超音波導引之胚胎植入位置與懷孕率之關係。
設計：蒐集由2012年4月至2013年3月共計281例超音波導引胚胎植入之個案，紀錄子宮腔長度(A)、內管尖端至宮底內膜距離(B)、氣泡至宮底內膜距離(C)，並分析三者與懷孕率的關聯。
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方法：
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●經腹部超音波導引實施胚胎植入。
●胚胎植入使用Wallace catheter (Smiths Medical International Ltd., UK)。
●胚胎裝載採用“three-drop technique”方式，依序為：第一氣泡+20μL培養液+胚胎+第二氣泡+10μL培養液。(共計30μL)
●胚胎植入外管進入子宮頸內口後，將內管尖端伸入至宮底內膜距離1.5-2cm位置，然後輕緩將胚胎植入。
●植入後平躺休息60分鐘。
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結果：
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●平均年齡為33.25±5.5歲。
●合計懷孕率為40.9% (115/281)。
●氣泡至宮底內膜距離之懷孕率：<10mm [65.2%]、10-20mm [32.2%]、20mm [2.6%]。
●氣泡至宮底內膜距離超過10mm時，懷孕率就明顯下降。
●內管尖端至宮底內膜距離、A/B比率或B/C比率，則與懷孕率並無顯著相關。
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討論：
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●影響胚胎植入是否成功的變數包括：超音波導引、植入導管種類、胚胎裝填技巧、血液黏液影響、子宮腔液體、胚胎殘留、嘗試次數、醫師經驗與植入導管位置等等。
●宮底內膜之血流較佳且內膜波動較少，有助於胚胎著床。(Lambers MJ, 2007 + van Gestel I, 2003 + Jinno M, 2001)
●高位宮底植入的風險在於是否會增加子宮外孕的機率？
●囊胚高位植入之懷孕率較高，即使氣泡距離宮底內膜<10mm，子宮外孕機率也並未增加。(Friedman BL, Fertil Steril 2011)
●植入內管尖端至宮底內膜的最適距離為1.5-2cm。(Coroleu B, Hum Reprod 2002)
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結論：
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●植入後最終氣泡位置可以當做胚胎的識別標誌。
●氣泡至宮底內膜距離是預測懷孕的指標。
●氣泡至宮底內膜距離<10mm時懷孕率較高。
●最適合之內管尖端至宮底內膜距離為1.5-2.0cm。
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資料來源：
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●European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, Volume 172, Pages 46-50, January 2014.
●Pinar Ozcan Cenksoy, et al.
●Department of Gynecology and Obstetrics, Faculty of Medicine, Yeditepe University, Istanbul, Turkey.
●http://www.ejog.org/article/S0301-2115%2813%2900473-9/abstract
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胚胎植入：新鮮或解凍，何者尤佳？

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胚胎植入：新鮮或解凍，何者尤佳？
Fresh embryo transfer versus frozen embryo transfer in in vitro fertilization cycles: a systematic review and meta-analysis
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此篇文獻是由西班牙巴塞隆納自治大學的Matheus Roque醫師撰寫，根據現有證據進行文獻查證與統合分析，比較胚胎解凍植入與新鮮週期植入之差異，全文刊登於2013年1月美國生殖醫學會期刊Fertility and Sterility。
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目的：根據現有證據查驗解凍植入是否比新鮮植入能夠得到更好的結果？
設計：系統回顧與統合分析
方法：搜尋MEDLINE、EMBASE與Cochrane Library截至2011年12月前的70篇研究中，篩選納入三篇隨機臨床研究(RCTs)。
來源：共計633次週期，比較解凍植入與新鮮植入之臨床懷孕率、繼續妊娠率與流產率。
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定義：
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●臨床懷孕：是指妊娠7週經由超音波發現子宮內胎兒心跳。
●繼續妊娠：是指懷孕超過10週。
●流產：是指臨床懷孕但未能繼續妊娠。
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結果：
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●解凍植入之繼續妊娠率顯著高於新鮮植入。(RR=1.32, 95% CI 1.10–1.59; I2=0)
●解凍植入之臨床懷孕率顯著高於新鮮植入。(RR=1.31, 95% CI 1.10–1.56; I2=0)
●新鮮植入之流產率較高，但未達統計差異。(RR=0.83, 95% CI 0.43–1.60; I2=0)
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討論：
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●胚胎植入是否成功與[胚胎品質]、[內膜接受度]及[適切的胚胎內膜同步性]有關。
●誘導排卵產生之超乎生理的雌激素與黃體素，會引發內膜型態與生化的改變，導致胚胎與內膜未能同步，進而影響著床的成功率。
●試管嬰兒治療中，以新鮮卵子捐贈週期的懷孕率最高，原因在於受贈者的內膜是經由人工準備，未受到超生理狀況的賀爾蒙影響。
●解凍植入可以避免因為誘導排卵而改變內膜接受度的不良影響。
●約有2/3的著床失敗導因於內膜接受度，約有1/3歸咎於胚胎品質。(Achache H, et al. Hum Reprod Update 2006)
●證據顯示，E2>2500 pg/mL將會影響內膜成熟度與著床成功率。(Groothuis PG, et al. Hum Reprod Update 2007)
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結論：
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●解凍植入之臨床懷孕率與繼續妊娠率顯著高於新鮮植入。
●解凍植入之臨床預後較佳，可能與解凍植入週期提供了較為適切的胚胎-內膜同步性有關。
●於正常反應或高度反應個案，先將所有胚胎冷凍，再於其後解凍植入，可以得到較佳的治療果效。
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資料來源：
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●Fertility and Sterility, Volume 99, Issue 1, Pages 156-162, January 2013.
●Matheus Roque, et al.
●Master Internacional Medicina Reproductiva, Hospital del Mar, Universitat Autinoma de Barcelona, Barcelona, Spain.
●http://www.fertstert.org/article/S0015-0282(12)02181-4/abstract
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