重則不威：身體質量指數增加對於囊胚會有負面影響！

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重則不威：身體質量指數增加對於囊胚會有負面影響！
Increased body mass index negatively impacts blastocyst formation rate in normal responders undergoing in vitro fertilization
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此篇文獻是由美國史丹佛大學醫院oanna A. Comstock , Sun Kim, Barry Behr, Ruth B. Lathi等人撰寫，據稱是史上首篇利用囊胚育成率來評估身體質量指數對於生育功能影響的研究，全文刊登於2015年9月Journal of Assisted Reproduction and Genetics期刊。
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目的：研究身體質量指數BMI與代謝異常對於囊胚育成率的影響
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方法：
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●蒐集美國史丹佛大學醫院2012年1月1日至12月31日接受試管嬰兒治療的120個案進行回溯性研究。
●分成正常體重(BMI=19-24.9 kg/m2)、超重合併代謝異常(BMI=25-29.9 kg/m2)、肥胖(BMI ≧30 kg/m2)三組進行比較。
●代謝異常的定義是指：空腹血糖≧100 mg/dL、 75公克葡萄糖耐量試驗之2小時血糖≧140 mg/dL、Hemoglobin A1c ≧5.7 %、空腹胰島素≧15 μIU/mL、飯後2小時胰島素≧100 μIU/mL、LDL >130 mg/dL、HDL <50 mg/dL或triglycerides≧150 mg/dL。
●囊胚育成率是指D3超過5細胞的胚胎而能繼續培養至D5或D6者。
●型態分級在3BB以上的囊胚才列入統計。
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結果：
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●正常體重者之囊胚育成率明顯較超重或肥胖組為高。(57.2 versus 43.6 %, p<0.007)
●BMI介於25-29.9 kg/m2與BMI超過30 kg/m2組別中，囊胚育成率並無明顯差異。
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結論：
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●母體代謝環境對於胚胎有顯著影響。
●超重或肥胖者之囊胚育成率較低，可能是生育預後不良的顯著因素。
●適當體重規劃將有助於提高試管嬰兒的成功率。
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討論：
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●在美國有64%的育齡婦女屬於超重(BMI >25 kg/m2)或肥胖(BMI > 30 kg/m2) ，其中肥胖者約佔36%。
●肥胖除了增加醫療併發症，如高血壓、心血管疾病、高血脂與糖尿病之外，對於生育功能也有負面影響。
●肥胖會增加不孕風險並影響生育治療的反應，包括需要較高劑量的排卵針、取得卵子數目較少、受精比率降低、胚胎植入數少、臨床懷孕率低、流產機率上升等等。
●與正常體重相較，超重或肥胖者發生不排卵的機率會高出三倍。
●肥胖者之懷孕併發症，包括流產、妊娠糖尿病、妊娠高血壓、巨嬰、死產與先天異常的機率也會提升。
●根據研究，BMI超過25 kg/m2者，流產機率會增加超過兩倍，活產機率也會較低。
●根據史丹佛大學2014年的研究，超重或肥胖者若能有效降低10%體重，將顯著提高試管嬰兒的活產率。
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期刊：Journal of Assisted Reproduction and Genetics, September 2015, Volume 32, Issue 9, pp 1299-1304
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26109331
作者：Ioanna A. Comstock , Sun Kim, Barry Behr, Ruth B. Lathi
機構：Obstetrics and Gynecology-Reproductive Endocrinology and Infertility, Stanford Hospital and Clinics, Palo Alto, CA, USA.
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陰道黃體素能夠有效安胎嗎？

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陰道黃體素能夠有效安胎嗎？
Vaginal progesterone for maintenance tocolysis: a systematic review and metaanalysis of randomized trials
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本篇文獻由美國賓州湯瑪士傑佛遜大學Anju Suhag等人跨國撰寫，利用文獻查證之整合分析，評估陰道黃體素對於早產安胎的維持效果，全文刊載於2015年10月American Journal of Obstetrics and Gynecology期刊。
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序論：
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●早產(Preterm birth, PTB)的定義是懷孕20週以上但於36 6/7週前的生產。
●早產是新生兒罹病與死亡的主要原因。
●全美有35%的健康照護用於嬰兒。
●全球每年400萬例的新生兒死亡中，有28%直接歸因於早產。
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設計：
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●搜尋1966年至2014年11月期間於MEDLINE, OVID, Scopus, ClinicalTrials.gov與Cochrane Central Register of Controlled Trials之單胞胎並曾使用陰道黃體素安胎之隨機對照研究。
●共計五篇隨機對照研究，包括441例單胞胎個案納入研究。
●排除條件包括：不足月早期破水、使用17-alpha-hydroxyprogesterone caproate或口服黃體素者。
●早產的定義是指妊娠37週前的生產。
●陰道黃體素每日劑量在200-400mg之間。
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結果：
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●使用陰道黃體素當成安胎維持療法者之[早產率]明顯較低。
●使用陰道黃體素當成安胎維持療法者之[潛伏期]明顯較長。
●使用陰道黃體素當成安胎維持療法者之[生產週數]明顯延長。
●使用陰道黃體素當成安胎維持療法者之[早產再發率]明顯較低。
●使用陰道黃體素當成安胎維持療法者之]新生兒敗血症]比率明顯較低。
●陰道黃體素可以預防29%的早產、延長懷孕天數超過8天、降低49%早產再度發生、減少66%的新生兒敗血症。
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結論：
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●使用陰道黃體素當成安胎維持療法可以有效預防早產、延長潛伏期的時間並減少新生兒敗血症的機率。
●然而基於證據品質，在有更多設計良善的隨機對照試驗確認前，尚不建議更改產科照護的臨床處理。
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期刊：American Journal of Obstetrics and Gynecology, Volume 213, Issue 4, October 2015, Pages 479-487
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25797233
作者：Anju Suhag, Gabriele Saccone and Vincenzo Berghella
機構：Department of Obstetrics and Gynecology, Division of Maternal-Fetal Medicine, Thomas Jefferson University Hospital, Philadelphia, USA.
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美弗明Metformin可以提高臨床懷孕率並降低過度刺激的風險！

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美弗明Metformin：可以提高臨床懷孕率並降低過度刺激的風險！
Metformin treatment before and during in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection in women with polycystic ovary syndrome: summary of a Cochrane review
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本篇文獻屬於考科藍實證醫學資料庫，由巴西聖保羅聯邦大學Leopoldo O. Tso等人跨國撰寫，利用文獻查證之系統分析，評估針對多囊性卵巢患者進行試管嬰兒療程時，使用美弗明Metformin，對於懷孕率、過度刺激症候群與活產率有無助益，全文刊載於2015年9月Fertility and Sterility期刊。
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序論與方法：
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●美弗明Metformin是胰島素致敏劑，可以降低多囊性卵巢症候群患者的胰島素過高血症並可抑制雄性素的過度製造。
●蒐集多囊性卵巢症候群患者於試管嬰兒療程中使用美弗明的隨機對照實驗進行分析。
●主要評估項目為臨床懷孕率與活產率，次要評估項目為副作用。
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結果：
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●共有九篇隨機對照研究納入分析，共計816位案例，其中採用試管嬰兒之長療程有八篇，短療程有一篇。
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●[使用美弗明者]之[臨床懷孕率]明顯提高。(OR=1.52, I2=18%; 中等品質證據)
●[使用美弗明者]之[過度刺激症候群]機率較低。(OR=0.29, I2=11%; 中等品質證據)
●使用[美弗明]與[安慰劑]相較，活產率並無顯著統計意義。(OR=1.39, I2=52%; 低等品質證據)
●[使用美弗明者]之[副作用]機率較高。(OR=4.49, I2 = 57%; 低等品質證據)
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●若[不使用美弗明者]之假設活產率為32%，則[使用美弗明者]的活產率介於28-83%之間。(95% CI)
●若[不使用美弗明者]之假設懷孕率為31%，則[使用美弗明者]的懷孕率介於32-49%之間。(95% CI)
●若[不使用美弗明者]之假設OHSS發生率為27%，則[使用美弗明者]的OHSS發生率介於6-15%之間。(95% CI)
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結論：
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●多囊性卵巢患者接受試管嬰兒療程時，使用Metformin可以提高臨床懷孕率。
●多囊性卵巢患者接受試管嬰兒療程時，使用Metformin可以減少卵巢過度刺激症候群的機率。
●然而使用美弗明是否能夠增加活產率，目前尚無確定證據。
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證據等級 GRADE Working Group grades of evidence
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●高等品質證據：進一步研究[幾乎不可能]改變對療效評估結果的可信度；
●中等品質證據：進一步研究[有可能]會對療效評估結果的可信度有重要影響，且有可能改變評估結果；
●低等品質證據：進一步研究[很有可能]對療效評估結果的可信度有重要影響，極有可能改變評估結果；
●極低品質證據：任何療效評估結果都不確定。
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期刊：Fertility and Sterility, Volume 104, Issue 3, September 2015, Pages 542-544
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26070519
作者：Leopoldo O. Tso, et al.
機構：Department of Gynecology, Federal University of Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil.
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不孕女性亞臨床性甲腺低能症之臨床指引 (ASRM 2015)

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不孕女性亞臨床性甲腺低能症之臨床指引 (ASRM 2015)
Subclinical hypothyroidism in the infertile female population: a guideline
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本篇文獻是由美國生殖醫學會ASRM的執委會撰寫，根據研究證據針對亞臨床性甲腺低能症(Subclinical hypothyroidism, SCH)提出的臨床指引，全文刊登於2015年09月Fertility and Sterility期刊。
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摘要：
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●甲腺功能不足可能導致不孕、流產、產科與胎兒預後不良，包括排卵障礙、不孕、流產、胎盤早期剝離、早產、胎死腹中、不足月早期破水、胎兒神經發展延遲、學習表現不佳、智商較低等。
●亞臨床性甲腺低能症(Subclinical hypothyroidism, SCH)的定義是指FT4濃度正常但TSH濃度超過正常範圍(4.5-5.0 mIU/L)者。
●未懷孕者的TSH正常上限為4 mIU/L。
●懷孕時由於hCG的影響，懷孕期間的TSH正常範圍會有所改變。
●美國內分泌醫學會建議修正TSH的參考範圍：第一孕期<2.5 mIU/L，第二孕期<3.0 mIU/L，第三孕期<3.5 mIU/L。
●有良好證據顯示：TSH >4 mIU/L與流產有關。
●有良好證據顯示：若TSH >4.0 mIU/L時接受治療可以提升懷孕率並降低流產率。
●有良好證據顯示：若懷孕期間TSH >4 mIU/L會與胎兒發展不良有關。
●有良好證據顯示：甲狀腺自體免疫疾患與流產及不孕有關，當有甲狀腺抗體且TSH >2.5 mIU/L時，使用Levothyroxine治療可以改善懷孕預後。
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建議：
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●嘗試懷孕的女性接受TSH篩檢是合理的建議。(Grade B)
●嘗試懷孕的女性若TSH  >4 mIU/L則應接受levothyroxine治療維持TSH濃度在2.5 mIU/L以下。 (Grade B)
●嘗試懷孕的女性若TSH介於2.5-4mIU/L者，可以持續追蹤或使用levothyroxine治療維持TSH濃度在2.5 mIU/L以下。 (Grade C)
●第一孕期之TSH若>2.5 mIU/L時建議接受治療。(Grade B)
●若反覆TSH濃度>2.5 mIU/L或有甲狀腺疾患風險因子時，可考慮抗TPO抗體(anti-thyroperoxidase antibodies)檢測。(Grade C)
●若呈現抗TPO抗體時，應定期檢測TSH，若TSH >2.5 mIU/L時應接受治療。(Grade B)
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證據強度：
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 Level A: 優良證據(Good)
 Level B: 良好證據(Fair)
 Level C: 目前證據不足(insufficient evidence)
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期刊：Fertility and Sterility, Volume 104, Issue 3, September 2015, Pages 545-553
連結：http://bit.ly/1QAVuk2
作者：Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine
機構：American Society for Reproductive Medicine, Birmingham, Alabama, USA.
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更多未必更好：胚胎粒腺體DNA含量會影響著床率！

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更多未必更好：胚胎粒腺體DNA含量會影響著床率！
Mitochondrial DNA content as a viability score in human euploid embryos: less is better
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此篇文獻是由西班牙瓦倫西亞大學FIVI的Antonio Diez-Juan等人撰寫，利用即時聚合酶鏈鎖反應來測定胚胎中粒腺體DNA複製數，並據此建立能夠預測胚胎存活度與著床率的粒腺體指數(mitochondrial score or Mitoscore, Ms)，全文刊載於2015年09月的Fertility and Sterility期刊。
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目的：評估粒線體DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)含量與染色體正常的人類胚胎存活度之影響。
設計：回溯性研究
設置：生殖遺傳實驗室
來源：蒐集270例經胚胎植入前遺傳篩檢(PGS)後單一胚胎植入個案與10例雙胚胎植入個案。
評估：比較植入胚胎的粒腺體DNA(mtDNA)與細胞核DNA(nDNA)
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方法：
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●使用real-time polymerase chain reaction (RT-PCR)測定粒腺體DNA含量。
●利用標準化的粒腺體DNA含量建立粒腺體指數(mitochondrial score or Mitoscore, Ms)。
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結果：
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●D3胚胎的粒腺體指數<34之胚胎著床率為59% (n = 51)
●D3胚胎的粒腺體指數34-52之胚胎著床率為44% (n = 52)
●D3胚胎的粒腺體指數52-97之胚胎著床率為42% (n = 50)
●D3胚胎的粒腺體指數>97之胚胎著床率為25% (n = 52)
●D3胚胎的粒腺體指數>160之胚胎著床率為0% (n = 22)
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●D5胚胎的粒腺體指數<18之胚胎著床率為81% (n = 16)
●D5胚胎的粒腺體指數18-24之胚胎著床率為50% (n = 16)
●D5胚胎的粒腺體指數24-50之胚胎著床率為62% (n = 16)
●D5胚胎的粒腺體指數>50之胚胎著床率為18% (n = 17)
●D5胚胎的粒腺體指數>60之胚胎著床率為0% (n = 7)
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結論：
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●胚胎mtDNA複製數越多表示胚胎存活度與著床率較低。
●胚胎的mtDNA增加與著床潛力降低有關，表示卵子成熟期間的代謝減少。
●若胚胎分裂時發生能量匱乏時，會導致代償性的粒腺體提早成熟(early mitochondrial maturation)，同時增加粒腺體DNA複製數，以因應能量不足的危機。
●若發現胚胎中粒腺體DNA增加，表示胚胎分裂時曾有能量不足的問題，因此可用胚胎的粒腺體指數(Mitoscore)來預測胚胎存活度與著床率。
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期刊：Fertility and Sterility, Volume 104, Issue 3, September 2015, Pages 534-541.e1
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26051102
作者：Antonio Diez-Juan, et al.
機構：Fundacion Instituto Valenciano de Infertilidad (FIVI), Department of Obstetrics and Gynecology, School of Medicine, Valencia University and Instituto Universitario IVI/INCLIVA, Valencia, Spain.
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胚胎解凍植入，發生子宮外孕的機率較低！

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胚胎解凍植入，發生子宮外孕的機率較低！
Ectopic pregnancy after in vitro fertilization: differences between fresh and frozen-thawed cycles
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此篇文獻是由美國約翰·霍普金斯大學的Laura Londra等人撰寫，採用回溯性歷史世代研究，比較新鮮胚胎植入與解凍胚胎植入的子宮外孕比率，評估子宮環境與子宮外孕是否有所關聯，全文刊登於2015年7月的Fertility and Sterility期刊。
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來源：
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●蒐集並分析2008年至2011年Society for Assisted Reproductive Technologies (SART)資料庫中新鮮囊胚與解凍囊胚植入之懷孕結果。
●共計納入103,070囊胚植入懷孕週期，71,906(69.8%)為新鮮週期植入，31,164(30.2%)為解凍胚胎植入，其中有19,486週期為卵子受贈週期。
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結果：
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●共有103,070週期獲致懷孕，其中有1.38%為子宮外孕。
●解凍囊胚植入的子宮外孕風險比率比新鮮囊胚植入低65%。
●使用[自身卵子進行新鮮植入]發生子宮外孕的風險比[解凍植入]為高。
●使用[捐贈卵子]進行植入之子宮外孕風險機率比使用[自身卵子]為低。
●使用捐增卵子之新鮮或解凍植入發生子宮外孕比率則無統計差異。
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討論：
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●新鮮胚胎的植入週期，因為刺激排卵，所以處於超生理的賀爾蒙環境(supraphysiologic hormonal environment)。
●解凍胚胎植入週期或卵子受贈植入週期，由於沒有刺激排卵，所以比較接近自然生理條件。
●囊胚植入可以降低子宮外孕的風險機率。
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結論：
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●在沒有卵巢刺激的週期下進行胚胎植入，如解凍植入或卵子捐贈，發生子宮外孕的機率較低。
●使用不同的植入策略，對於子宮外孕的發生風險確有不同，表示子宮輸卵管的賀爾蒙與生化環境與試管嬰兒的異常著床有所關聯。
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期刊：Fertility and Sterility, Volume 104, Issue 1, July 2015, Pages 110-118
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25956363
作者：Laura Londra, et al.
機構：Johns Hopkins University, Lutherville, Maryland, USA.
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熟輕熟重？試管嬰兒合併胚胎染色體篩檢，是否符合經濟效益？

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熟輕熟重？試管嬰兒合併胚胎染色體篩檢，是否符合經濟效益？
Cost-effectiveness analysis of preimplantation genetic screening and in vitro fertilization versus expectant management in patients with unexplained recurrent pregnancy loss
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本篇文獻是由美國史丹佛大學Gayathree Murugappan等人撰寫，利用現有文獻採取TreeAge建立決策分析模型，針對不明原因的反覆性流產，分析試管嬰兒治療合併胚胎植入前遺傳篩檢(IVF/PGS)與期待性療法相較，是否符合經濟效益？全文刊登於2015年5月Fertility and Sterility期刊。
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目的：對於不明原因的反覆性流產，接受試管嬰兒治療合併胚胎植入前遺傳篩檢(IVF/PGS)與期待性療法相較，是否符合經濟效益。
設計：以決策分析模型比較總共花費與臨床結果。
設置：大學醫學中心
來源：不明原因之反覆性流產婦女
處置：試管嬰兒治療合併胚胎植入前遺傳篩檢(IVF/PGS)與期待性療法
評估：每一活產之花費金額
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序論
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●反覆性流產是一種多因素疾患，定義為超過兩次以上的臨床流產。
●雖然反覆性流產的發生率在5%以下，但其診斷與治療對病患與臨床醫師都是重大的挑戰。
●反覆性流產的臨床評估指引包括子宮腔結構、染色體與血清ACA抗體檢查等等，但仍有50%的反覆性流產無法找到病因，所以也就沒有明確的治療計畫。
●約有50-70%的第一孕期流產是因為胚胎染色體異常，35歲以上高齡孕婦之流產胚胎染色體異常率甚至高達80%。
●由於胚胎染色體異常比率偏高，有人提議利用胚胎植入前遺傳篩檢(PGS)來挑選染色體正常的胚胎進行植入，以減少流產率。
●目前美國生育醫學會對於不明原因的反覆性流產的建議是期待療法(expectant management)。
●然而，由於流產導致的傷痛與急切渴望的求孕，許多人會選擇其他的治療選項，包括試管嬰兒與植入前的胚胎遺傳篩檢。
●胚胎植入前的遺傳篩檢是一個考驗技術且需要大量資源的程序，並非隨處可得。
●本篇研究是利用現有文獻，比較「試管嬰兒合併胚胎遺傳篩檢」與「期待治療」，用於治療不明原因的反覆性流產之成本效果分析。
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方法
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●採用TreeAge Pro 2014建立決策分析模型，針對不明原因之反覆性流產，比較「IVF-PGS」與「期待治療」的成本效益。
●反覆性流產的定義是指兩次或兩次以上之妊娠6-20週的流產。
●不明原因的反覆性流產是指子宮結構正常、antiphospholipid antibody syndrome測試陰性、雙方染色體正常之反覆性流產。
●臨床懷孕的定義是指超音波能夠看到子宮內出現妊娠囊。
●繼續妊娠是指懷孕進入第二孕期之後。
●活產的定義是指懷孕超過24週後之生產。
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●IVF與PGS：接受試管嬰兒與胚胎植入前遺傳篩檢，若首次新鮮植入未能懷孕，則之後再接受一次解凍植入。
參考文獻：Hodes-Wertz (2012)：Idiopathic recurrent miscarriage is caused mostly by aneuploid embryos. Fertil Steril 2012;98:675-80.
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●蒐集287個IVF+PGS週期，共計2282胚胎，67%於D3切片，33%於D5切片。
●平均年齡為36.7歲，平均流產次數為3.3次。
●有181週期能夠得到一個染色體正常的胚胎進行植入。
●有52週期未能得到染色體正常的胚胎。
●平均植入1.65±0.65個胚胎。
●每次植入的臨床懷孕率為44%。(n=102)
●每次植入的活產率為40%。(n=94)
●每次懷孕之流產率為7%。(n=7)
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●期待治療：若首次未能自然懷孕，則之後再嘗試一次自然受孕。
參考文獻：Brigham (1999)：A longitudinal study of pregnancy outcome following idiopathic recurrent miscarriage. Hum Reprod 1999;14:2868-71.
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●蒐集325例個案，平均年齡為32歲，平均流產次數為3次。
●臨床懷孕率為75%。(n=226)
●活產率為55％。(n=167)
●每次懷孕之流產率為24%。(n=55)
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●費用資料則根據the Consumer Price Index調校至2014年美元水準。
●反覆性流產的諮詢與檢驗費用，包括雙方染色體、母親ACA抗體與子宮腔評估的平均費用為4,377美元。(13萬5080台幣)
●試管嬰兒費用，包括調經、取卵、PGS與胚胎植入的平均費用為18,227美元。(56萬2509台幣)
●胚胎解凍植入費用平均為6,395美元。(19萬7358台幣)
●流產手術費用平均為1,304美元。(40243台幣)
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●達到活產的費用為首要分析目標，避免一次流產的費用則為次要分析項目。
●成本效益則利用incremental cost-effectiveness ratio (ICER)來定義。
●ICER的閾值訂在$100,000/live birth與$100,000/clinical miscarriage。
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結果
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●與預期療法對照，IVF+PGS較為昂貴且活產率較低，但臨床流產率較低。
●IVF與PGS：活產率53%，流產率07%，每一活產花費45.300美金。(138萬台幣)
●期待療法：活產率67%，流產率24%，每一活產花費418美金。(1萬2700台幣)
●針對不明原因的反覆性流產，經由IVF+PGS得到一個活產的費用會比期待療法貴上100倍！
●採用IVF+PGS來避免一次的流產所需要的費用為135,054美元(41萬74001台幣)，超過ICER的成本效益閾值100,000美元。
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討論
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●使用IVF與PGS組別中，流產機率較低(7% vs. 24%)，但活產率也較低(53% vs. 67%)，而花費為期待療法的100倍！
●以本篇研究模型顯示，除非使用IVF與PGS的活產率能夠達到91%以上，方能達到成本效益。
●根據Perfetto et al. (2014)統計數據顯示，期待療法組約有88%於六個月內再度懷孕，接受IVF與PGS組之達到懷孕平均時間為五個月。
●根據Forman et al. (2014)研究顯示，植入1個與2個胚胎的多胞胎比率分別為1.6%與47%。
●基於反覆性流產所導致的情緒壓力，提供證據醫學的建議與諮商以設定目標與優先性，是最重要的一件工作。
●根據本篇研究，IVF與PGS雖然可以降低流產率，但是價格昂貴且並未提高活產率，將臨床結果、花費與治療歷程列入考量，將是較佳的諮詢方式。
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結論：
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●以此決策分析模型顯示，對於不明原因之反覆性流產，接受IVF/PGS並不符合經濟效益。
●與期待療法相較，唯當IVF/PGS的活產率能夠達到91%以上時，方才符合投報率。
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期刊：Fertility and Sterility, Volume 103, Issue 5, May 2015, Pages 1215-1220.
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25772770
作者：Gayathree Murugappan, M.D., Mika S. Ohno, M.D., Ruth B. Lathi, M.D.
機構：Division of Reproductive Endocrinology and Infertility, Department of Obstetrics and Gynecology, Stanford University Medical Center, Palo Alto, California, USA.
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我的部落格：http://lufarn.blogspot.tw/2015/07/blog-post.html
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美國生育醫學會ASRM：男性不孕評估之委員會意見

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美國生育醫學會ASRM：男性不孕評估之委員會意見
Diagnostic evaluation of the infertile male: a committee opinion
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此篇文章為美國生殖醫學會執委會提供臨床醫師關於男性不孕的評估原則與策略，是2012年同名文件的更新版本(Fertil Steril 2012;98:294-301)，全文刊登於2015年3月Fertility and Sterility期刊。
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病史詢問
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●同房頻率與時機
●不孕時程與先前生育狀況
●幼年疾患與發育情形
●系統回顧 [如糖尿病與呼吸系統疾病]
●先前手術病史
●用藥紀錄與過敏病史
●先前是否曾有性傳染病
●環境與化學毒素曝露
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精液分析
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●精液分析能夠評估男性不孕問題的嚴重性。
●應於禁慾第2-5天收集檢體。
●精蟲狀況不佳者，可以考慮多次採樣評估。
●可採手淫方式或利用不含殺精劑的保險套收集。
●若於家中採樣，應於室溫或體溫狀況運送，並於一小時內送達實驗室。
●為能保證檢驗結果之準確性，實驗室應有符合CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendments)的品管程序。
●無精症的診斷，須於離心3000g至少15分鐘後檢查精粒(pellet)方能確立。
●精蟲正常型態的判定，目前WHO採用類似Kruger的嚴格標準，有助於判斷精卵受精的難易程度，也可據此決定是否需要接受顯微注射。
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●若精蟲濃度>48M/mL、活力>63%且正常型態>12%(嚴格標準)，可以預測男性具有正常生育能力。
●若精蟲濃度<13.5M/mL、活力<32%且正常型態<9%(嚴格標準)，表示男性生育能力較低。
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●目前並無單一精蟲參數具有足夠的有效鑑別力。
●然而，精蟲參數異常，並非表示絕對不孕，而精蟲參數正常者仍有難孕的可能。
●當男性生育史或精蟲參數異常時，應轉請泌尿科醫師實施詳細評估。
●原因不明的不孕或女性因素已經成功矯正但仍無法受孕者，也應考慮泌尿科評估。
●詳細評估項目應包括：完整病史詢問、身體檢查、多次精液分析、賀爾蒙檢查、射精後尿液分析、超音波、精液與精蟲的特殊檢查、遺傳疾病篩檢等等。
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病史詢問
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●病史詢問能夠鑑別影響生育功能的風險因子、行為習慣或生活型態。
●涵蓋項目包括：完整的系統回顧、家族生育史、社交史、用藥紀錄、菸酒習慣等等。
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身體檢查
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●身體檢查是男性不孕整體評估的一個重要部份。
●涵蓋項目包括：陰莖與尿道出口、睪丸觸診與測量、輸精管與副睪的存在與完整性、有無精索靜脈曲張、第二性徵與身體習癖等等。
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賀爾蒙評估
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●若精蟲參數正常，則賀爾蒙異常機率甚低。
●賀爾蒙評估時機：精蟲參數異常(尤其是濃度<10 million/mL時)、性功能衰退與賀爾蒙有關的特殊臨床發現。
●涵蓋項目包括：血清FSH、total & free testosterone、LH、Prolactin與TSH濃度。
●若血清total testosterone濃度小於<300 ng/mL時，應考慮於清晨再度檢測，以了解與判定異常緣由與可能原因。
●若血清FSH上升則可明確判定精子生成的異常(abnormal spermatogenesis)。
●精子生成異常者之血清inhibin B濃度較低，但檢驗費用較高。
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射精後之尿液分析
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●精液體積過少的可能原因包括：精液檢體收集不全、逆行性射精、未能排精、輸精管阻塞、低性腺功能症或先天性兩側輸精管缺損症(CBAVD)。
●若射精體積<1.0 mL應接受射精後之尿液離心分析，以排除逆行性射精的可能。
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經直腸超音波 Transrectal ultrasonography (TRUS)
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●正常儲精囊的前後徑小於1.5公分。
●若TRUS發現儲精囊或射精管腫大表示有射精管阻塞之可能，射出精液量低偏酸且無精蟲或果糖。
●先天性兩側輸精管缺損者也會顯現類似超音波表徵。
●部份射精管阻塞個案精液通常為低量、寡精與活力不足。
●有些專家建議精液體積過少合併精蟲稀少者，應考慮接受經直腸超音波。
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睪丸超音波 Scrotal ultrasonography
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●仔細的身體檢查能夠發現大多數的睪丸病變，包括精索靜脈曲張、精液囊腫、輸精管缺損、副睪硬結與睪丸腫塊。
●睪丸超音波能夠偵測不明顯的精索靜脈曲張，然而此種潛在的靜脈曲張未必具有臨床意義。
●男性不育合併睪丸癌風險者，如隱睪症或先前睪丸腫瘤，應考慮接受睪丸超音波評估。
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精液白血球之定量檢測 Quantification of Leukocytes in Semen
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●精液中出現白血球與精蟲功能缺失及活力不足有所關聯。
●精液中的白血球與不成熟的生殖細胞外觀類似，可以利用傳統的細胞染色或免疫組織化學分析加以區別。
●若有膿精症(pyospermia, >1M leukocytes/mL)則應排除感染或發炎之可能。
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精蟲抗體檢查 Tests for Antisperm Antibodies (ASA)
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●精蟲抗體是不孕的罕見原因，無須常規檢驗。
●若有精蟲抗體建議接受顯微注射。
●若精蟲濃度正常但活力不足，可以考慮實施精蟲抗體與凝集試驗。
●出現精蟲抗體的風險因子包括：外傷、扭轉、切片、睪丸炎、睪丸癌與輸精管切除術後。
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精蟲存活測試 Sperm Viability Tests
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●精蟲存活測試是將新鮮精蟲與超活染劑(supravital dye)混合或使用低滲透壓膨脹測試(hypoosmotic swelling, HOS)來評定不動的精蟲是否能夠存活。
●在染劑測試中，若可存活的精蟲則不會被染色，然而此種方式所鑑別的精蟲，無法使用於試管嬰兒。
●低滲透壓膨脹測試所得到的精蟲，可用成功用於顯微注射。
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精蟲DNA損傷測試 Sperm Deoxyribonucleic Acid (DNA) Fragmentation Tests
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●精蟲DNA完整性是胚胎正常發育的重要關鍵。
●精蟲DNA損傷是指不能修復的DNA變性或損壞。
●造成精蟲DNA損傷的內部因素包括原胺類缺乏(protamine deficiency)與DNA變異；外部因素則包括高溫、放射與生育毒素等。
●常用於檢測精蟲DNA損傷的直接方法有single-cell gel electrophoresis assay (Comet)與terminal deoxynucleotide transferase–mediated dUTP nick-end labeling (TUNEL) assays二種；間接方法則採用sperm chromatin structure assay (SCSA)。
●精蟲DNA損傷的閾值為：≧25-27% (SCSA)與≧36% (TUNEL)。
●不孕男性與反覆性流產者，比較容易發現精蟲DNA損傷。
●精索靜脈曲張修補或使用抗氧化劑可能促進精蟲DNA的完整性。
●目前數據有限，所以暫不建議常規實施精蟲DNA損傷測試。
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較少使用的測試
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●精蟲穿透測試(Sperm penetration assays)可以偵測精蟲受精能力，以判定是否採用顯微注射。
●活性氧物種(Reactive oxygen species)是由精液白血球與精蟲細胞產生，會導致精蟲脂膜過氧化並產生毒性化合物而影響精蟲功能。
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遺傳篩檢
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●非阻塞性無精症或嚴重寡精症(<5 million/mL)之遺傳異常風險增加。
●常見的遺傳異常包括染色體數目結構錯亂與Y染色體微小缺失。
●大多數的先天性兩側輸精管缺損症具有囊狀纖維化跨膜傳導調節蛋白基因(CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene)。
●不孕的遺傳因素對於治療方案的選擇與療效都有重大的影響。
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囊狀纖維化之基因變異 Cystic fibrosis gene mutations
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●囊狀纖維化(Cystic fibrosis, CF)是西方白人中最常見的體染色體隱性遺傳疾病。
●患者由於第七對染色體長臂上CFTR基因的缺陷，造成呼吸道、胰臟、腸胃道、汗腺等外分泌腺體器官的功能異常。
●先天性兩側輸精管缺損症(CBAVD)與位於第七對染色體上之CFTR基因變異有強烈相關。
●幾乎所有的囊狀纖維化患者都會展現先天性兩側輸精管缺損症(CBAVD)。
●單側或雙側輸精管缺損也可能與體染色體顯性遺傳(AD)之遺傳性腎發育不全(hereditary renal adysplasia)有關。
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染色體異常 Karyotypic chromosomal abnormalities
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●不孕男性的染色體異常機率上升，發生率通常與精蟲數量呈現反比。
●無精症患者中約有10-15%會有染色體異常。
●寡精症患者(<5 M/mL)中染色體異常機率約為5%。
●正常精蟲濃度者發生染色體異常機率<1%。
●不孕男性之性染色體異常約有2/3為Klinefelter syndrome (47,XXY)。
●不孕男性之體染色體異常(如反轉或平衡轉位)的機率也較一般為高。
●也有少數無精症案例呈現46,XX male形式，為SRY基因轉位到X染色體所致。
●非阻塞無精症或嚴重寡精症患者，在實施單一精蟲顯微注射前，應接受高解析度的染色體檢查。
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Y染色體顯微缺失 Y-chromosome microdeletions
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●Y染色體顯微缺失發生機率：正常男性約為2%。嚴重精蟲生成不良者為7%，無精症則高達16%。
●寡精症或無精症之Y染色體顯微缺失大多發生於Y染色體長臂之azoospermia factor (AZF)區。
●AZF區包含多種精蟲生成所需要的基因，特定部位的缺失就會影響精蟲的生成。
●Y染色體顯微缺失雖無健康方面的問題，但仍可能遺傳至男性子代導致不孕。
●非阻塞性無精症或嚴重寡精症(<5 million/mL)者之遺傳異常風險上升，於接受顯微注射前應接受「體染色體」與「Y染色體」檢查。
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期刊：Fertility and Sterility, Volume 103, Issue 3, March 2015, Pages e18-e25
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22698639
作者：Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine
機構：American Society for Reproductive Medicine, Birmingham, Alabama, USA.
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我的部落格：http://lufarn.blogspot.tw/2015/05/asrm.html
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口服排卵藥的另類選項 Letrozole vs. Clomiphene

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口服排卵藥的另類選項 Letrozole vs. Clomiphene
Aromatase inhibitors for subfertile women with polycystic ovary syndrome: summary of a Cochrane review
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多囊性卵巢症候群(Polycystic ovary syndrome, PCOS)是不排卵的常見原因，此篇文章是由荷蘭Radboud University Medical Center的Sebastian Franik等人撰寫，利用文獻回顧與系統分析，評估於PCOS的患者，使用芳香環轉化抑制劑(aromatase inhibitors)進行誘導排卵的效能與安全性，全文刊登於2015年2月Fertility and Sterility期刊。
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背景：
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●多囊性卵巢症候群是月經異常最常見的原因。
●多囊性卵巢症候群的盛行率約4-8%，經常導致無排卵性的不孕症。
●芳香環轉化抑制劑(aromatase inhibitors)自2001年起用於誘導排卵。
●本篇文獻回顧與統合分析的目的就在於比較芳香環轉化抑制劑Letrozole與傳統第一線排卵藥Clomiphene的效能與安全性。
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方法：
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●蒐集2014年9月之前所有隨機對照試驗，納入26篇隨機對照試驗，共計5560例個案。
●主要評估指標為活產率與卵巢過度刺激症候群，次要評估指標為懷孕、流產與多胞胎。
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結論：
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●對於未曾接受誘導排卵或對Clomiphene反應不彰的PCOS患者，使用Letrozole對於臨床懷孕率與活產率皆具有明顯優勢。
●腹腔鏡卵巢鑽孔手術與使用Letrozole之效能並無明顯差異。
●使用Letrozole發生過度刺激症候群的機率很低。
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期刊：Fertility and Sterility, Volume 103, Issue 2, February 2015, Pages 353-355.
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0063072/
作者：Sebastian Franik, et al.
機構：Faculty of Medical School, Radboud University Medical Center, Nijmegen, the Netherlands.
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Predict My Success：點擊推算接受試管嬰兒的成功率

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Predict My Success：點擊推算接受試管嬰兒的活產率
SART Unveils New On-Line Patient Predictor of IVF Success
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美國人工協助生殖技術學會(SART)日前公佈了一種協助預測活產率的試算表(SART ART Success Predictor, version 1.0)，只要輸入年齡、身高、體重、生育紀錄與目前診斷，就能夠推算出需要接受試管嬰兒治療的次數與活產的機率。
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這個試算表提供了三種預測結果：
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●嘗試一次、二次與三次試管嬰兒治療的活產機率。
●使用本身卵子或捐贈卵子的活產機率。
●接受二次單一胚胎植入或一次雙胚胎植入的活產率與雙胞胎機率。
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●此項機率的預測是基於SART匯集由2006年至2012年>320,000案例共計>500,000試管嬰兒治療週期的統計結果。
●此項預測工具為免費使用，可至【What are my chances with ART?】進行推算！
●此項預測工具的限制包括：並未包括胚胎解凍植入的成果、並未區分D3與D5植入的區別、未標示個別治療中心的成果。
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【What are my chances with ART?】

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步驟：
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●填入年齡、身高、體重、先前懷孕次數與先前足月產次數。

●勾選目前診斷，包括男性因素、子宮內膜異位症、排卵障礙、卵巢功能衰退、子宮因素、輸卵管結紮、輸卵管水腫、不明原因...等等。
●另外勾選使用自己的卵子或捐贈的卵子。
●點擊「計算我的成功率Calculate my success rate」進行推算或「清除重填Clear data and start over」

●顯示接受1、2次與3次試管嬰兒治療的活產機率。

●顯示接受1次單一胚胎植入的活產率與多胞胎機率。
●顯示接受2次單一胚胎植入的活產率與多胞胎機率。
●顯示接受1次植入兩個胎的活產率與多胞胎機率。

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來源：ASRM BULLETIN, Volume 17, Number 3, February 2, 2015
連結：http://www.asrm.org/Physician_Group_Unveils_New_On_Line_Patient_Predictor_of_IVF_Success/
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身體質量指數會不會影響內膜接受度而導致著床窗期的偏移？

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身體質量指數會不會影響內膜接受度而導致著床窗期的偏移？
Does an Increased Body Mass Index Affect Endometrial Receptivity in Infertile Patients? A Functional Genomics Analysis
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此篇研究是由美國史丹佛大學與西班牙瓦倫西亞大學合作研究的成果，藉由子宮內膜容受性陣列晶片(Endometrial Receptivity Array, ERA)，檢測肥胖患者之非接納期內膜(non-receptive endometrium)的發生機率，並試圖分析其基因作用路徑，發表於63rd Annual Meeting of the Pacific Coast Reproductive Society，摘要刊登在2015年2月Fertility and Sterility期刊。
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背景：肥胖患者，不論使用本身或捐贈的卵子，著床機率都明顯偏低，顯示肥胖可能影響子宮內膜功能，但是確切分子機轉目前不明。
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方法：
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●前瞻性世代研究，包括使用口服雌激素與陰道黃體素進行計畫週期解凍植入之所有BMI等級的不孕個案。
●於開始補充黃體素後的第六天實施內膜切片並接受共計238種基因的ERA檢測。
●利用電腦程式判定內膜屬於接納期(receptive)或非接納期(non-receptive)。
●針對肥胖客戶進行轉譯蛋白質體分析，比較接納期與非接納期的基因表現差異。
●採用京都基因與基因組數據庫KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)分析肥胖與生殖生理的代謝路徑。
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結果：
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●此研究蒐集共計23例個案。
●肥胖與病態肥胖個案之非接納期內膜的發生率顯著上升(27% and 50%)。
●胰島素的基因表現與肥胖相關代謝路徑可能與著床窗期的偏移有關。
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結論：
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●此篇研究顯示，肥胖個案之內膜轉譯蛋白質體表現與非肥胖者具有明顯差異而導致著床窗期的偏移，值得更進一步的研究與探討。
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參考資料：Diaz-Gimeno P, et al. A genomic diagnostic tool for human endometrial receptivity based on the transcriptomic signature. Fertil Steril 2011;95:50-60.
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期刊：Fertility and Sterility, Volume 103, Issue 2, Supplement, February 2015, Pages e4
來源：63rd Annual Meeting of the Pacific Coast Reproductive Society
作者：I.A. Comstock, P. Diaz-Gimeno, M. Ruiz-Alonso, J. Bellver, C. Simon, R.B. Lathi.
機構：Department of OB/GYN. Stanford University School of Medicine, Stanford, USA. & Instituto Universitario IVI/INCLIVA, Fundacion Instituto Valenciano de Infertilidad (FIVI), Valencia University, Spain.
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我的部落格：http://lufarn.blogspot.tw/2015/02/blog-post.html
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外貌協會？令人糾結的精蟲形態！

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外貌協會？令人糾結的精蟲形態！
Sperm morphology and reproductive outcomes: a perplexing relationship
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本篇文章是由美國西北大學James A. Kashanian與Robert E. Brannigan醫師撰寫，利用五篇文獻的對照，討論精蟲型態與人工受孕懷孕率之關聯，並對精蟲型態的臨床意義提出省思，全文刊登於2014年12月Fertility and Sterility期刊。
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緒論：
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●從1970年代起，精蟲型態對於生育功能的影響，就是一項極具爭論的話題。
●由1999年世界衛生組織採用Kruger嚴格型態標準後，此項爭議更日益增加。
●精蟲型態的審定標準近年變化極大，正常參考值由>60% 至 >50% 至 >30% 至 >14% 而至 >4%。
●有人相信精蟲型態是決定能否順利懷孕的最重要單一指標，嚴重精蟲型態異常為立即接受試管嬰兒治療的適應症。
●也有人認為單以精蟲型態來判定是否接受試管嬰兒，並非可靠的依據，應與其他精蟲參數合併考量。
●由於多年來精蟲型態的判定標準歷經多次更迭，幾乎無法進行文獻回顧的統合分析。
●對於精蟲型態在不同觀察者間之變動差異與非標準化的檢驗方式，也導致研究結果之極巨差異。
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文獻對照：
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Nallella KP, et al.(2006)：Significance of sperm characteristics in the evaluation of male infertility. Fertil Steril 2006;85:629-34.
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●經證實能夠生育的男性，大部分的精蟲型態都落在不正常的範圍。
●經接收操作特徵曲線(Receiver Operative Characteristic Curve. ROC)分析，建議精蟲型態的參照值為11%。
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Karabinus DS, et al.(1997)：The impact of sperm morphology evaluated by strict criteria on intrauterine insemination success. Fertil Steril 1997;67:536-41.
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●共計193例538次人工受孕(IUI)治療週期。
●人工受孕的臨床懷孕率與精蟲型態無關。
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Nikbakht R, et al.(2011)：The influence of sperm morphology, total motile sperm count of semen and the number of motile sperm inseminated in sperm
samples on the success of intrauterine insemination. Int J Fertil Steril 2011;5:168-73.
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●共計445例820次人工受孕(IUI)治療週期。
●人工受孕的臨床懷孕率為9.9%。
●精蟲型態與人工受孕懷孕率有顯著相關。
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Sun Y, et al.(2012)：Does sperm morphology affect the outcome of intrauterine insemination in patients with normal sperm concentration and motility? Andrologia 2012;44:299-304.
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●共計412例908次人工受孕(IUI)治療週期。
●人工受孕的臨床懷孕率為12.1%。
●35歲以下婦女之人工受孕臨床懷孕率與精蟲型態無關。
●35歲以上婦女若先生精蟲型態<5%，則建議接受試管嬰兒/顯微注射治療。
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Deveneau NE, et al.(2014)：The impact of sperm morphology on the likelihood of pregnancy following intrauterine insemination. Fertil Steril 2014;102:1584-90.
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●共計408例865次人工受孕(IUI)治療週期。
●影響人工受孕(IUI)懷孕率的最重要因素是活動精蟲總數。
●精蟲型態與人工受孕懷孕率並無明顯相關。
●缺點在於僅為回溯性研究，且未將成熟濾泡數目列入考量。
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結論：
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●精蟲型態是一種獨特的精蟲參數，可以當成精蟲功能的代理指標。
●建議根據現有文獻，將精蟲型態進行更具意義的解讀，以提供諮詢與治療的參考。
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期刊：Fertility and Sterility, Volume 102, Issue 6, December 2014, Pages 1561-1562.
連結：http://www.fertstert.org/article/S0015-0282%2814%2902202-X/abstract
作者：James A. Kashanian, M.D. & Robert E. Brannigan, M.D.
機構：Department of Urology, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois, USA.
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我的部落格：http://lufarn.blogspot.tw/2015/01/blog-post_25.html
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仍待觀察，胚胎植入前後使用肝素，是否能夠提高懷孕率與活產率？

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仍待觀察，胚胎植入前後使用肝素，是否能夠提高懷孕率與活產率？
Heparin for assisted reproduction: summary of a Cochrane review
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這篇文獻是由英國曼徹司特St. Mary's Hospital的Muhammad Ahsan Akhtar等人撰寫，利用文獻查證之系統分析，探討「胚胎植入前後使用肝素(Heparin)對於試管嬰兒懷孕率與活產率」的影響，全文刊登於2015年01月Fertility and Sterility期刊。
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背景：
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●據信胚胎植入前後給予肝素(Heparin)可以加強內膜蛻膜變化，啟動生長因子與細胞激素表現，進而改善子宮內環境。
●本篇文獻查證系統分析之目的即在於驗證此一說法。
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方法：
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●搜尋於Cochrane databases、MEDLINE、EMBASE、PsycINFO與trial registries之所有於胚胎植入前後使用肝素的隨機對照實驗，主要評估項目包括活產率與副作用。
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結果：
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●蒐集共計3篇隨機對照試驗，包括386例個案，其中2篇是在取卵時給予低分子量肝素，有1篇是在植入時給藥。
●採用固定效應分析(Fixed-effects analysis)可以發現胚胎植入前後給予肝素，可以提昇活產率，但具有較高的異質性(I2=51%)。
●採用隨機效應模式(Random-effects models)則發現活產率(OR=1.85; 極低品質證據)與臨床懷孕率(OR=1.66; 低品質證據)並無差異。
●其中一篇研究指出肝素的副作用包括出血或血小板減少等，發生率約為5-7%。
●由於證據品質不一致、不精確且樣本不足，無法進行肝素副作用的統合分析。
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結論：
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●由於證據不足，目前無法判定胚胎植入前後給予肝素，是否對於懷孕率與活產率有所助益。
●由於證據不足，目前無法判定使用肝素的副作用與安全性。
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期刊：Fertility and Sterility, Volume 103, Issue 1, January 2015, Pages 33-34
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25282470
作者：Muhammad Ahsan Akhtar, et al.
機構：Reproductive Medicine, St. Mary's Hospital, Manchester, United Kingdom.
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我的部落格：http://lufarn.blogspot.tw/2015/01/blog-post.html
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