虛空捕風，空濾泡症候群的決定因素為何？

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虛空捕風，空濾泡症候群的決定因素為何？
Empty follicle syndrome prevalence and management in oocyte donors
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此篇文獻是由西班牙巴塞隆納Clinica EUGIN的Anna Blazquez等人撰寫，利用回溯性研究，收集該診所七年來共計12483次卵子捐贈週期的資料，探討觸發排卵藥物是否為空濾泡症候群(empty follicle syndrome, EFS)的決定因素？全文刊登於2014年10月的Human Reproduction期刊。
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緒論：
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●空濾泡症候群(EFS)是指在適當刺激與正確技術的情況下仍然無法取到卵子。(Coulam et al., 1986)
●真正的空濾泡症候群(genuine EFS, GEFS)是指正確注射觸發排卵藥物且賀爾蒙濃度(hCG, LH, P4)都能符合臨床所見。
●假性的空濾泡症候群(false EFS, FEFS)是指因為血清賀爾蒙濃度過低而導致無法取到卵子。
●根據文獻報導的EFS盛行率約為0.045-7%之間，但大多為假性FEFS。( Mesen et al., 2011)
●反覆發生的EFS的機率約為15.8-31%，年齡越高則復發率也越高。(Zreik et al., 2000)
●致病機轉包括：濾泡生成變異(Tsuiki et al., 1988)、hCG時機與劑量不當(Hassan et al., 1998)、卵巢老化(Baum et al., 2012)、遺傳因素(Inan et al., 2006)、LH與性腺刺激素之接受器突變(Yariz et al., 2011)與LH作用路徑阻斷(Beck-Fruchter et al., 2012)等。
●使用Decapeptyl觸發排卵注射後4小時血清LH濃度到達高峰。(Fauser et al., 2002)
●由於hCG直接作用於卵巢，使用hCG而發生空濾泡症候群的可能機轉，在於卵巢濾泡生成問題或卵巢對於藥物反應不良。
●使用GnRHa觸發排卵而發生空濾泡症候群的可能機轉，則在於腦下垂體無法釋放LH或卵巢的接受器或介質出了問題。
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方法：
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●收集2006年8月至2013年4月期間，於西班牙巴塞隆納EUGIN診所之卵子捐贈個案，進行回溯性分析。
●本研究共計納入12483次卵子捐贈週期，包括74例空濾泡症候群個案。
●卵子捐贈條件：18-35歲，BMI介於17-30之間，正常染色體。
●所有週期的觸發排卵皆採用hCG (Ovidrel)或GnRH agonist (Decapeptyl)。
●誘導排卵使用Gonal-f或Menopur，每日皮下注射150-300 IU。
●長療程使用Decapeptyl於前週期D21開始每日注射0.1mg，至誘導排卵後調降至每日0.05mg。
●短療程則於誘導排卵第六天起使用Cetrotide，每四天注射3mg或每天注射0.25mg。
●當有三個濾泡直徑大於18mm時使用Ovidrel 250 ug或Decapeptyl 0.2-0.3 mg觸發排卵。
●所有的GnRHan週期均使用GnRHa觸發排卵。
●若單側卵巢無法取到卵子且懷疑空濾泡症候群時，若對側仍有6顆以上的濾泡，則暫停取卵，並接受尿液hCG與血清LH與P4濃度測定，以考慮安排挽救措施。
●若尿液hCH陽性或血清LH<8 IU/L且P4>3.5 ng/ml則認定為真正的空濾泡症候群(GEFS)。
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結果：
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●成功取卵組與空濾泡症候群組之腦下垂體抑制方式與觸發排卵藥物種類，並無明顯差異。
●空濾泡症候群的盛行率為0.59%。
●增加Decapeptyl劑量並不會有效減少空濾泡症候群的盛行率。
●雖然本篇研究為史上歷來最大規模分析空濾泡症候群的文獻，但仍屬回溯研究且發生率低，結果之判讀仍須謹慎。
●假設的致病機轉為下視丘-腦下垂體的暫時性低敏(hyposensitivity)，如此也能解釋為何救援療程的hCG能夠奏效的原因。
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●空濾泡症候群組之刺激排卵天數較長。
●超過14mm濾泡數量二組並無差異。
●使用Menopur組發生空濾泡症候群的機率較高。
●長療程或短療程發生空濾泡症候群的機率並無差異。
●使用Ovidrel或Decapeptyl觸發排卵，發生空濾泡症候群的機率也無差異。
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補救措施
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●若對側仍有6顆以上的濾泡，則暫停取卵，並接受尿液hCG與血清LH與P4濃度測定，以考慮安排挽救措施。
●共有17週期空濾泡症候群捐贈者接受第二次取卵手術。
●有兩個週期再度使用GnRHa觸發排卵，並於36小時後再度取卵，但皆未能取到卵子。
●有13個週期再度使用hCG來觸發排卵，並於36小時後再度取卵，有12週期取到卵子。
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結論：
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●觸發排卵藥物種類，並非空濾泡症候群的決定因素。
●不論使用hCG或GnRH協同劑觸發排卵，都有可能發生空濾泡症候群。
●針對空濾泡症候群，目前尚無標準處理程序。
●對於特定個案，即時使用挽救措施並進行第二次取卵，有可能成功取到卵子。
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期刊：Human Reproduction, Volume 29, Issue 10, p.2221-2227.
連結：http://humrep.oxfordjournals.org/content/29/10/2221.abstract
作者：Anna Blazquez, et al.
機構：Clinica EUGIN, Barcelona, Spain.
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既生瑜，何生亮？嶄新的選項：水溶性皮下注射黃體素Prolutex！

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既生瑜，何生亮？嶄新的選項：水溶性皮下注射黃體素Prolutex！
A randomized, controlled trial comparing the efficacy and safety of aqueous subcutaneous progesterone with vaginal progesterone for luteal phase support of in vitro fertilization
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本篇文獻是由美國史丹佛大學醫學中心Valerie L. Baker教授撰寫，利用前瞻開放式隨機對照平行組別多中心雙臂非劣性臨床試驗，評估於試管嬰兒的新鮮胚胎植入療程中，使用新型水溶性皮下注射的黃體素(Prolutex)，相較於陰道黃體素Endometrin，是否對於試管嬰兒的繼續妊娠率有所影響？全文刊登於2014年10月Human Reproduction期刊。
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緒論：
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●有研究顯示，口服黃體素的效能不如肌肉注射或陰道給藥。(van der Linden et al., 2011)
●黃體油針的肌肉注射經常導致疼痛或局部發炎反應，甚至形成膿瘍。
●目前美國食品藥物管制局(FDA)尚未核准任何一種黃體油針用於試管嬰兒治療。
●雖然FDA有核准黃體素的陰道製劑用於試管嬰兒治療，但是陰道刺激與分泌物也是常見的困擾。
●水溶性的黃體素是黃體素與澱粉氫氧丙烷基-β-環糊精(hydroxypropyl-β-cyclodextrin)的分子複合物，可將原本脂溶性的黃體素能夠溶解於水中。(Zoppetti et al., 2007)
●根據藥物動力學研究，這種水溶性皮下注射的黃體素，能夠快速吸收，達到與肌肉注射同樣的血清濃度。(Sator et al., 2013)
●每日注射25-50 mg的水溶性黃體素可以達到適當的蛻膜化。(de Ziegler et al., 2013)
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方法：
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●此為前瞻開放式隨機對照平行組別多中心雙臂非劣性臨床試驗。
●於全美八個生殖醫學中心募集由2009年1月至2011年6月期間，平均年齡18-42歲，身體質量指數≦30 kg/m2，少於三次試管嬰兒治療，週期D2之FSH<15 IU/L，共計800例個案。
●於取卵當天確定超過3顆卵子後開始隨機分成兩組，每組各400案例，開始使用Prolutex或Endometrin。
●水溶性皮下注射的黃體素Prolutex，每日皮下注射25 mg一次。
●陰道黃體素Endometrin，每次100 mg，每日兩次。
●繼續妊娠率是指懷孕12週證實胎兒心跳。
●著床率的定義是指：妊娠囊數目/植入胚胎數。
●證實懷孕者，繼續使用黃體素至妊娠12週。
●排除條件包括：子宮肌瘤或內膜息肉超過1公分、重度子宮內膜異位症、輸卵管水腫、卵巢反應不良、反覆性流產、使用捐贈卵子、胚胎解凍、胚胎植入前遺傳篩檢、黃體期合併使用雌激素、未治療的甲狀腺疾患、腎上腺疾患或凝血功能異常者。
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結果：
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●胚胎植入數：Prolutex=392; Endometrin=390。
●繼續妊娠率：Prolutex=41.6%; Endometrin=44.4%。
●β-hCG陽性率：Prolutex=56.4%; Endometrin=59.0%。
●子宮內懷孕且具胎兒心跳比率：Prolutex=42.6%; Endometrin=46.4%。
●著床率：Prolutex=33.2%; Endometrin=35.1%。
●活產率：Prolutex=41.1%; Endometrin=43.1%。
●嬰兒帶回家率：Prolutex=41.1%; Endometrin=42.6%。
●Prolutex與Endometrin二組個案適應良好，不良事件亦無差異。
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討論：
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●於新鮮週期胚胎植入使用水溶性黃體素Prolutex每天注射25 mg並不亞於每日兩次的陰道黃體素Endometrin 100 mg。
●至於開始黃體素給予時機，包括取卵當天，取卵隔天或取卵後二天，經多年多篇研究顯示，似乎並無明顯的影響。
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結論：
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●於試管嬰兒的新鮮胚胎植入週期，使用Prolutex或Endometrin的繼續妊娠率(至懷孕12週)二者相當。(41.6 versus 44.4%)
●對於不願使用陰道或肌肉注射黃體素的個案，提供水溶性皮下注射黃體素Prolutex是一個嶄新的選項。
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期刊：Human Reproduction, Volume 29, Issue 10, p.2212-2220.
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25100106
作者：Valerie L. Baker, et al.
機構：Department of Obstetrics and Gynecology, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, CA, USA.
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秋水長天，試管嬰兒應該如何監測排卵？

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秋水長天，試管嬰兒應該如何監測排卵？
Monitoring of stimulated cycles in assisted reproduction (IVF and ICSI)
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此篇文獻是由英國倫敦大學的Irene Kwan等人撰寫，利用文獻回顧來比較以[超音波與血清E2濃度]或[僅使用超音波]來監控排卵，對於懷孕率、過度刺激症候群發生率與取卵數目有無影響？全文刊登於2014年8月的Cochrane Database of Systematic Reviews期刊。
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背景：
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●一般試管嬰兒的排卵監測是採用陰道超音波與血清E2濃度，希望能夠達到良好的排卵反應，又能降低過度刺激症候群的發生率。
●但是超音波與血液檢查較為費時、昂貴且不便。
●有人建議應考慮僅使用陰道超音波來監控排卵即可。
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方法：搜尋2014年5月之前於Menstrual Disorders and Subfertility Group Specialised Register of controlled trials、the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)、MEDLINE、EMBASE、CINAHL、PsycINFO、the National Research Register與web-based trial registers等資料庫之相關隨機對照研究，共計納入6篇研究，包含781例個案。
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結果：
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●使用[超音波與血清E2濃度]或[僅使用超音波]監控排卵，對於臨床懷孕率並無差異。(OR=1.10, 低等品質證據)
●使用[超音波與血清E2濃度]或[僅使用超音波]監控排卵，對於OHSS發生率並無差異。(OR=1.03, 低等品質證據)
●使用[超音波與血清E2濃度]或[僅使用超音波]監控排卵，對於平均取卵數並無差異。(MD=0.32, 低等品質證據)
●臨床懷孕率：使用[超音波與血清E2濃度監控]=34%，[僅使用超音波監控]=29-44%。
●OHSS發生率：使用[超音波與血清E2濃度監控]=4%，[僅使用超音波監控]=2-8%。
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結論：
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●就臨床懷孕率與OHSS發生率而言，使用[超音波與血清E2濃度]監控排卵並不會比[僅使用超音波]更有效率。
●使用[超音波與血清E2濃度]與[僅使用超音波]監控排卵之平均取卵數目類似。
●資料顯示，使用[超音波與血清E2濃度]或[僅使用超音波]，都能安全可靠地監控排卵。
●然而，以上結果來自於低等品質證據，臨床仍須謹慎解讀。
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期刊：Cochrane Database Syst Rev. 2014;8:CD005289.
連結：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD005289.pub3/abstract
作者：Irene Kwan, et al.
機構：Institute of Education, University of London, EPPI-Centre, Social Science Research Unit (SSRU), London, UK.
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曾經滄海，先前子宮頸手術是否容易導致早產？

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曾經滄海，先前子宮頸手術是否容易導致早產？
The association between cervical excisional procedures, midtrimester cervical length, and preterm birth
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此篇文獻是由美國芝加哥西北大學醫學中心的Emily S. Miller與William A. Grobman撰寫，利用回溯性世代研究，分析先前曾有子宮頸手術病史者，對於日後妊娠早產風險的影響，全文刊登於2014年9月American Journal of Obstetrics and Gynecology期刊。
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目的：評估先前子宮頸切除手術(電圈切除術LEEP或冷刀錐狀切片CKC)是否與妊娠中期的子宮頸縮短(<3cm)有關？子宮頸縮短是否能夠解釋這些手術與早產的關聯？
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前言：
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●Loop electrosurgical excision procedures (LEEP)與cold knife cones (CKC)經常用於治療子宮頸上皮病變。
●研究顯示，曾有子宮頸手術病史者會增加日後早產的風險。
●也有報導，曾有子宮頸手術病史者日後妊娠中期的子宮頸長度較短。
●然而也有研究指出，即使未曾接受子宮頸手術，子宮頸上皮病變本身也可能也是導致早產的風險因子。
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方法：
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●利用回溯性世代研究，於妊娠18-24週接受常規超音波檢查，評估曾有子宮頸手術個案與無此病史者之子宮頸長度。
●子宮頸縮短的定義是指經由陰道超音波測量發現長度小於3公分。
●採用雙變量分析(bivariate analysis)比較有無子宮頸手術病史。
●採用多元邏輯斯迴歸分析(Multiple logistic regression analysis)評估子宮頸手術是否為早產之獨立風險因子。
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結果：
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●由2010年12月至2012年1月期間，於西北大學醫學中心，共計蒐集6669例案例，其中460(6.9%)曾有子宮頸手術病史。
●曾有子宮頸手術病史之子宮頸長度較短。(4.2 ± 0.9 cm vs 4.5 ± 0.9 cm, P<0.001)
●曾有子宮頸手術病史發現子宮頸縮短的比例較高。(6.5% vs 1.5%, P<0.001)
●子宮頸縮短發生早產機率較高。(OR=6.19)
●曾有子宮頸手術病史者發生早產機率較高。(OR=1.53)
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結論：
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●子宮頸縮短與先前子宮頸手術病史，二者均為早產之獨立風險因子。
●先前接受子宮頸手術病史者，不論妊娠中期子宮頸有無變短，都有早產的風險。
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期刊：American Journal of Obstetrics and Gynecology, Volume 211, Issue 3, September 2014, Pages 242–42.e4
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24607751
作者：Emily S. Miller & William A. Grobman
機構：Division of Maternal-Fetal Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL.
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合浦珠還，接受MTX治療子宮外孕後的卵巢反應能夠恢復嗎？

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合浦珠還，接受MTX治療子宮外孕後的卵巢反應能夠恢復嗎？
Ovarian responsiveness in women receiving fertility treatment after methotrexate for ectopic pregnancy: a systematic review and meta-analysis
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此篇文獻是由法國馬賽La Conception Hospital的A. Ohannessian撰寫，利用文獻回顧與整合分析，探討因為子宮外孕而接受methotrexate (MTX)治療，對於日後卵巢功能的影響，全文刊登於2014年9月Human Reproduction期刊。
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前言：
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●接受試管嬰兒治療後的子宮外孕發生率約為2-5.6% (Schippert et al., 2012)
●風險因子包括子宮內膜異位症、輸卵管疾患與先前子宮外孕病史。(Clayton et al., 2006)
●使用MTX治療早期子宮外孕可達約89%的效能。(Barnhart et al., 2003)
●由於試管嬰兒療程的高度醫療照護，藉由血清hCG濃度與陰道超音波，通常能夠早期發現子宮外孕，而讓MTX能夠提供治療選項。
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方法：經由MEDLINE、EMBASE與PUBMED資料搜尋，納入2013年12月前共計七篇文獻，329例個案，677個治療週期。
評估：取卵數目、血清FSH濃度、誘導排卵天數、排卵針劑總量、hCG當日血清E2濃度。
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結果：
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●接受MTX前後之平均取卵數目並無顯著差異。(P=0.4)
●接受MTX前後之血清FSH濃度、排卵針劑總量、hCG當日血清E2濃度也無明顯差異。
●接受MTX治療後的基礎FSH濃度雖然略為上升，但無統計差異。(P=0.1)
●本篇研究的最大弱點在於沒有對照組別(外科治療或期待觀察)。
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結論：子宮外孕接受methotrexate (MTX)治療後，對於其後的卵巢功能似無負面影響。
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期刊：Human Reproduction, Volume 29, Issue 9, p.1949-1956.
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25056087
作者：A. Ohannessian, et al.
機構：Department of Gynecology and Obstetrics, La Conception Hospital, Marseille, France
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子宮內膜接受度的蛋白體標誌，是否能夠解開著床之謎？

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子宮內膜接受度的蛋白體標誌，是否能夠解開著床之謎？
Deciphering the proteomic signature of human endometrial receptivity
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此篇文獻是由西班牙瓦倫西亞IVI集團的Tamara Garrido-Gomez撰寫，利用二維凝膠蛋白質電泳(DIGE, Differential fluorescence gel electrophoresis)、質譜儀(mass spectrometry, MS)、西方點墨及免疫定位(western blots and immunolocalization)等方式，測定經過子宮內膜容受性陣列晶片( ERA)檢定的「接納期receptive (R)」與「非接納期non-receptive (NR)」內膜之蛋白體表現有無不同？全文登於2014年9月Human Reproduction期刊。
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前言：
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●子宮內模式一個受到賀爾蒙調節的高度特化器官。
●著床窗期通常僅持續12-48小時，而且因人而異。(Ruiz-Alonso et al., 2013)
●採用子宮內膜容受性陣列晶片(endometrial receptivity array, ERA)測試內膜接受度，會比採用傳統組織學檢查為佳，而且ERA的測試結果能夠維持29-40個月的複製率。(Diaz-Gimeno et al., 2013)
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目的：
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●最近十年對於人類子宮內膜之基因轉錄體(transcriptome)已經進行廣泛研究，也發展出著床窗期的轉錄體標誌之診斷方法，但是對於其後的蛋白體所知仍有不足。
●本篇文獻是要評估於子宮內膜容受性陣列晶片(ERA)診斷出的「接納期receptive (R)」與「非接納期non-receptive (NR)」內膜之蛋白體表現有無不同？
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方法：
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●共計12例接受ERA檢測個案，接納期(R)與非接納期(NR)各有6例。
●先給予estradiol valerate (6 mg/day)至內膜出現三線狀結構與至少7mm厚度時，開始使用micronized vaginal progesterone (800 mg/day)五天後接受內膜切片。
●內膜蛋白質利用二維凝膠蛋白質電泳(DIGE)標示與分離，並利用質譜儀鑑定後進行silico analysis。
●驗證研究(Validation Studies)採用西方點墨與免疫定位進行progesterone receptor membrane component 1 (PGRMC1)與annexin A6 (ANXA6) proteins測定。
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結果：
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●利用DIGE發現接納期內膜(R)與非接納期內膜(NR)有24種蛋白質表現不同。
●利用silico analysis發現其中有兩種顯著不同的作用途徑。
●驗證研究發現接納期內膜(R)與非接納期內膜(NR)之PGRMC1與ANXA6表現不同。
●蛋白質表現可能是解讀內膜接受度的關鍵目標。
●應用限制：此篇僅為描述性研究而非功能性測定，且樣本個案數目較少。
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結論：
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●接納期與非接納期內膜之蛋白體標誌(proteomic signature)確有不同。
●即使組織切片證實內膜處於著床窗期，但是內膜轉錄體與蛋白體資料卻可能顯示不同結果。
●應根據分子標誌，找出個人化的著床窗期進行植入，以提高試管嬰兒成功率。
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期刊：Human Reproduction, Volume 29, Issue 9, p.1957-1967
連結：http://humrep.oxfordjournals.org/content/29/9/1957.abstract
作者：Tamara Garrido-Gomez, et al.
機構：Fundacion Instituto Valenciano de Infertilidad (FIVI), Instituto Universitario IVI (IUIVI), Valencia, Spain
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獨缺明月映青松，維生素D是否影響懷孕？

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獨缺明月映青松，維生素D是否影響懷孕？
Vitamin D deficiency and pregnancy rates in women undergoing single embryo, blastocyst stage, transfer (SET) for IVF/ICSI
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此篇文獻是由比利時布魯塞爾Vrije Universiteit大學的Nikolaos P. Polyzos等人撰寫，利用回溯研究探討單一胚胎植入時之血清維生素D濃度，是否影響懷孕成果？並針對研究發現提出相關假設與解釋，全文刊登於2014年9月Human Reproduction期刊。
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前言：
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●維生素D是體內鈣與磷平衡的重要角色。
●維生素D缺乏會增加骨質疏鬆、骨折與肌肉無力的風險。
●維生素D的接受器被證實存在於腦部、前列腺、乳房、大腸與免疫細胞中。
●近期的初步實驗也證實女性生殖系統中具有維生素D的接受器。(Zarnani et al., 2010)
●缺乏維生素D接受器的老鼠會導致子宮發育不全與卵子生成缺陷。(Yoshizawa et al., 1997)
●本實驗選擇預後良好能夠於D5選擇單一胚胎植入的個案群組，於植入前七天接受維生素D的檢測，評估維生素D對於懷孕率的影響。
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目的：維生素D缺乏會不會影響試管嬰兒D5單一囊胚植入的成果？
來源：募集2011年2月至2012年5月期間，共計368例個案，平均年齡30.5歲。
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方法：
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●於植入前七天接受血清25-OH vitamin D濃度檢測，若濃度<20 ng/ml則定義為維生素D缺乏。
●臨床懷孕率的定義是妊娠七週經由超音波發現子宮內懷孕且出現胎兒心跳。
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結果：
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●共計368例個案，維生素D缺乏有239例，對照組有129例。
●二組之卵子數目、成熟卵子數、受精率、頂級胚胎比率並無明顯差異。
●維生素D缺乏者之臨床懷孕率顯著較低。(41% versus 54%, P = 0.015)
●經過邏輯迴歸分析，維生素D缺乏為懷孕率下降的獨立因子。[OR=0.61]
●即使在選擇性單一囊胚植入組別(n=274)中，維生素D缺乏也是懷孕率下降的獨立因子。[OR=0.56]
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討論：
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●維生素D缺乏可能會影響內膜接受度而導致懷孕率下降。
●HOXA10 mRNA與蛋白質表現，是胚胎著床的必要成份。
●Calcitriol (1,25(OH)2 vitamin D)可與人類子宮內膜基質細胞之維生素D接受器結合，而向上提昇HOXA10 mRNA的表現。(Du et al., 2005)
●維生素D對於AMH也有正向調節的作用。(Dennis et al., 2012)
●維生素D缺乏可能會增加妊娠糖尿病、子癲前症與胎兒生長遲緩的風險。(Aghajafari et al., 2013)
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結論：
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●維生素D缺乏可能會影響內膜接受度而導致懷孕率下降。
●維生素D缺乏，將會顯著降低D5單一囊胚植入的懷孕率。
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期刊：Human Reproduction, Volume 29, Issue 9,  p.2032-2040
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24951484
作者：Nikolaos P. Polyzos, et al.
機構：Centre for Reproductive Medicine, Universitair Ziekenhuis Brussel, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium.
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我的部落格：http://lufarn.blogspot.tw/2014/09/d.html
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