重則不威：身體質量指數增加對於囊胚會有負面影響！

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重則不威：身體質量指數增加對於囊胚會有負面影響！
Increased body mass index negatively impacts blastocyst formation rate in normal responders undergoing in vitro fertilization
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此篇文獻是由美國史丹佛大學醫院oanna A. Comstock , Sun Kim, Barry Behr, Ruth B. Lathi等人撰寫，據稱是史上首篇利用囊胚育成率來評估身體質量指數對於生育功能影響的研究，全文刊登於2015年9月Journal of Assisted Reproduction and Genetics期刊。
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目的：研究身體質量指數BMI與代謝異常對於囊胚育成率的影響
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方法：
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●蒐集美國史丹佛大學醫院2012年1月1日至12月31日接受試管嬰兒治療的120個案進行回溯性研究。
●分成正常體重(BMI=19-24.9 kg/m2)、超重合併代謝異常(BMI=25-29.9 kg/m2)、肥胖(BMI ≧30 kg/m2)三組進行比較。
●代謝異常的定義是指：空腹血糖≧100 mg/dL、 75公克葡萄糖耐量試驗之2小時血糖≧140 mg/dL、Hemoglobin A1c ≧5.7 %、空腹胰島素≧15 μIU/mL、飯後2小時胰島素≧100 μIU/mL、LDL >130 mg/dL、HDL <50 mg/dL或triglycerides≧150 mg/dL。
●囊胚育成率是指D3超過5細胞的胚胎而能繼續培養至D5或D6者。
●型態分級在3BB以上的囊胚才列入統計。
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結果：
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●正常體重者之囊胚育成率明顯較超重或肥胖組為高。(57.2 versus 43.6 %, p<0.007)
●BMI介於25-29.9 kg/m2與BMI超過30 kg/m2組別中，囊胚育成率並無明顯差異。
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結論：
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●母體代謝環境對於胚胎有顯著影響。
●超重或肥胖者之囊胚育成率較低，可能是生育預後不良的顯著因素。
●適當體重規劃將有助於提高試管嬰兒的成功率。
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討論：
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●在美國有64%的育齡婦女屬於超重(BMI >25 kg/m2)或肥胖(BMI > 30 kg/m2) ，其中肥胖者約佔36%。
●肥胖除了增加醫療併發症，如高血壓、心血管疾病、高血脂與糖尿病之外，對於生育功能也有負面影響。
●肥胖會增加不孕風險並影響生育治療的反應，包括需要較高劑量的排卵針、取得卵子數目較少、受精比率降低、胚胎植入數少、臨床懷孕率低、流產機率上升等等。
●與正常體重相較，超重或肥胖者發生不排卵的機率會高出三倍。
●肥胖者之懷孕併發症，包括流產、妊娠糖尿病、妊娠高血壓、巨嬰、死產與先天異常的機率也會提升。
●根據研究，BMI超過25 kg/m2者，流產機率會增加超過兩倍，活產機率也會較低。
●根據史丹佛大學2014年的研究，超重或肥胖者若能有效降低10%體重，將顯著提高試管嬰兒的活產率。
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期刊：Journal of Assisted Reproduction and Genetics, September 2015, Volume 32, Issue 9, pp 1299-1304
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26109331
作者：Ioanna A. Comstock , Sun Kim, Barry Behr, Ruth B. Lathi
機構：Obstetrics and Gynecology-Reproductive Endocrinology and Infertility, Stanford Hospital and Clinics, Palo Alto, CA, USA.
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陰道黃體素能夠有效安胎嗎？

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陰道黃體素能夠有效安胎嗎？
Vaginal progesterone for maintenance tocolysis: a systematic review and metaanalysis of randomized trials
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本篇文獻由美國賓州湯瑪士傑佛遜大學Anju Suhag等人跨國撰寫，利用文獻查證之整合分析，評估陰道黃體素對於早產安胎的維持效果，全文刊載於2015年10月American Journal of Obstetrics and Gynecology期刊。
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序論：
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●早產(Preterm birth, PTB)的定義是懷孕20週以上但於36 6/7週前的生產。
●早產是新生兒罹病與死亡的主要原因。
●全美有35%的健康照護用於嬰兒。
●全球每年400萬例的新生兒死亡中，有28%直接歸因於早產。
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設計：
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●搜尋1966年至2014年11月期間於MEDLINE, OVID, Scopus, ClinicalTrials.gov與Cochrane Central Register of Controlled Trials之單胞胎並曾使用陰道黃體素安胎之隨機對照研究。
●共計五篇隨機對照研究，包括441例單胞胎個案納入研究。
●排除條件包括：不足月早期破水、使用17-alpha-hydroxyprogesterone caproate或口服黃體素者。
●早產的定義是指妊娠37週前的生產。
●陰道黃體素每日劑量在200-400mg之間。
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結果：
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●使用陰道黃體素當成安胎維持療法者之[早產率]明顯較低。
●使用陰道黃體素當成安胎維持療法者之[潛伏期]明顯較長。
●使用陰道黃體素當成安胎維持療法者之[生產週數]明顯延長。
●使用陰道黃體素當成安胎維持療法者之[早產再發率]明顯較低。
●使用陰道黃體素當成安胎維持療法者之]新生兒敗血症]比率明顯較低。
●陰道黃體素可以預防29%的早產、延長懷孕天數超過8天、降低49%早產再度發生、減少66%的新生兒敗血症。
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結論：
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●使用陰道黃體素當成安胎維持療法可以有效預防早產、延長潛伏期的時間並減少新生兒敗血症的機率。
●然而基於證據品質，在有更多設計良善的隨機對照試驗確認前，尚不建議更改產科照護的臨床處理。
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期刊：American Journal of Obstetrics and Gynecology, Volume 213, Issue 4, October 2015, Pages 479-487
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25797233
作者：Anju Suhag, Gabriele Saccone and Vincenzo Berghella
機構：Department of Obstetrics and Gynecology, Division of Maternal-Fetal Medicine, Thomas Jefferson University Hospital, Philadelphia, USA.
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美弗明Metformin可以提高臨床懷孕率並降低過度刺激的風險！

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美弗明Metformin：可以提高臨床懷孕率並降低過度刺激的風險！
Metformin treatment before and during in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection in women with polycystic ovary syndrome: summary of a Cochrane review
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本篇文獻屬於考科藍實證醫學資料庫，由巴西聖保羅聯邦大學Leopoldo O. Tso等人跨國撰寫，利用文獻查證之系統分析，評估針對多囊性卵巢患者進行試管嬰兒療程時，使用美弗明Metformin，對於懷孕率、過度刺激症候群與活產率有無助益，全文刊載於2015年9月Fertility and Sterility期刊。
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序論與方法：
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●美弗明Metformin是胰島素致敏劑，可以降低多囊性卵巢症候群患者的胰島素過高血症並可抑制雄性素的過度製造。
●蒐集多囊性卵巢症候群患者於試管嬰兒療程中使用美弗明的隨機對照實驗進行分析。
●主要評估項目為臨床懷孕率與活產率，次要評估項目為副作用。
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結果：
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●共有九篇隨機對照研究納入分析，共計816位案例，其中採用試管嬰兒之長療程有八篇，短療程有一篇。
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●[使用美弗明者]之[臨床懷孕率]明顯提高。(OR=1.52, I2=18%; 中等品質證據)
●[使用美弗明者]之[過度刺激症候群]機率較低。(OR=0.29, I2=11%; 中等品質證據)
●使用[美弗明]與[安慰劑]相較，活產率並無顯著統計意義。(OR=1.39, I2=52%; 低等品質證據)
●[使用美弗明者]之[副作用]機率較高。(OR=4.49, I2 = 57%; 低等品質證據)
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●若[不使用美弗明者]之假設活產率為32%，則[使用美弗明者]的活產率介於28-83%之間。(95% CI)
●若[不使用美弗明者]之假設懷孕率為31%，則[使用美弗明者]的懷孕率介於32-49%之間。(95% CI)
●若[不使用美弗明者]之假設OHSS發生率為27%，則[使用美弗明者]的OHSS發生率介於6-15%之間。(95% CI)
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結論：
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●多囊性卵巢患者接受試管嬰兒療程時，使用Metformin可以提高臨床懷孕率。
●多囊性卵巢患者接受試管嬰兒療程時，使用Metformin可以減少卵巢過度刺激症候群的機率。
●然而使用美弗明是否能夠增加活產率，目前尚無確定證據。
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證據等級 GRADE Working Group grades of evidence
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●高等品質證據：進一步研究[幾乎不可能]改變對療效評估結果的可信度；
●中等品質證據：進一步研究[有可能]會對療效評估結果的可信度有重要影響，且有可能改變評估結果；
●低等品質證據：進一步研究[很有可能]對療效評估結果的可信度有重要影響，極有可能改變評估結果；
●極低品質證據：任何療效評估結果都不確定。
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期刊：Fertility and Sterility, Volume 104, Issue 3, September 2015, Pages 542-544
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26070519
作者：Leopoldo O. Tso, et al.
機構：Department of Gynecology, Federal University of Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil.
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不孕女性亞臨床性甲腺低能症之臨床指引 (ASRM 2015)

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不孕女性亞臨床性甲腺低能症之臨床指引 (ASRM 2015)
Subclinical hypothyroidism in the infertile female population: a guideline
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本篇文獻是由美國生殖醫學會ASRM的執委會撰寫，根據研究證據針對亞臨床性甲腺低能症(Subclinical hypothyroidism, SCH)提出的臨床指引，全文刊登於2015年09月Fertility and Sterility期刊。
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摘要：
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●甲腺功能不足可能導致不孕、流產、產科與胎兒預後不良，包括排卵障礙、不孕、流產、胎盤早期剝離、早產、胎死腹中、不足月早期破水、胎兒神經發展延遲、學習表現不佳、智商較低等。
●亞臨床性甲腺低能症(Subclinical hypothyroidism, SCH)的定義是指FT4濃度正常但TSH濃度超過正常範圍(4.5-5.0 mIU/L)者。
●未懷孕者的TSH正常上限為4 mIU/L。
●懷孕時由於hCG的影響，懷孕期間的TSH正常範圍會有所改變。
●美國內分泌醫學會建議修正TSH的參考範圍：第一孕期<2.5 mIU/L，第二孕期<3.0 mIU/L，第三孕期<3.5 mIU/L。
●有良好證據顯示：TSH >4 mIU/L與流產有關。
●有良好證據顯示：若TSH >4.0 mIU/L時接受治療可以提升懷孕率並降低流產率。
●有良好證據顯示：若懷孕期間TSH >4 mIU/L會與胎兒發展不良有關。
●有良好證據顯示：甲狀腺自體免疫疾患與流產及不孕有關，當有甲狀腺抗體且TSH >2.5 mIU/L時，使用Levothyroxine治療可以改善懷孕預後。
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建議：
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●嘗試懷孕的女性接受TSH篩檢是合理的建議。(Grade B)
●嘗試懷孕的女性若TSH  >4 mIU/L則應接受levothyroxine治療維持TSH濃度在2.5 mIU/L以下。 (Grade B)
●嘗試懷孕的女性若TSH介於2.5-4mIU/L者，可以持續追蹤或使用levothyroxine治療維持TSH濃度在2.5 mIU/L以下。 (Grade C)
●第一孕期之TSH若>2.5 mIU/L時建議接受治療。(Grade B)
●若反覆TSH濃度>2.5 mIU/L或有甲狀腺疾患風險因子時，可考慮抗TPO抗體(anti-thyroperoxidase antibodies)檢測。(Grade C)
●若呈現抗TPO抗體時，應定期檢測TSH，若TSH >2.5 mIU/L時應接受治療。(Grade B)
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證據強度：
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 Level A: 優良證據(Good)
 Level B: 良好證據(Fair)
 Level C: 目前證據不足(insufficient evidence)
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期刊：Fertility and Sterility, Volume 104, Issue 3, September 2015, Pages 545-553
連結：http://bit.ly/1QAVuk2
作者：Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine
機構：American Society for Reproductive Medicine, Birmingham, Alabama, USA.
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更多未必更好：胚胎粒腺體DNA含量會影響著床率！

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更多未必更好：胚胎粒腺體DNA含量會影響著床率！
Mitochondrial DNA content as a viability score in human euploid embryos: less is better
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此篇文獻是由西班牙瓦倫西亞大學FIVI的Antonio Diez-Juan等人撰寫，利用即時聚合酶鏈鎖反應來測定胚胎中粒腺體DNA複製數，並據此建立能夠預測胚胎存活度與著床率的粒腺體指數(mitochondrial score or Mitoscore, Ms)，全文刊載於2015年09月的Fertility and Sterility期刊。
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目的：評估粒線體DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)含量與染色體正常的人類胚胎存活度之影響。
設計：回溯性研究
設置：生殖遺傳實驗室
來源：蒐集270例經胚胎植入前遺傳篩檢(PGS)後單一胚胎植入個案與10例雙胚胎植入個案。
評估：比較植入胚胎的粒腺體DNA(mtDNA)與細胞核DNA(nDNA)
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方法：
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●使用real-time polymerase chain reaction (RT-PCR)測定粒腺體DNA含量。
●利用標準化的粒腺體DNA含量建立粒腺體指數(mitochondrial score or Mitoscore, Ms)。
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結果：
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●D3胚胎的粒腺體指數<34之胚胎著床率為59% (n = 51)
●D3胚胎的粒腺體指數34-52之胚胎著床率為44% (n = 52)
●D3胚胎的粒腺體指數52-97之胚胎著床率為42% (n = 50)
●D3胚胎的粒腺體指數>97之胚胎著床率為25% (n = 52)
●D3胚胎的粒腺體指數>160之胚胎著床率為0% (n = 22)
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●D5胚胎的粒腺體指數<18之胚胎著床率為81% (n = 16)
●D5胚胎的粒腺體指數18-24之胚胎著床率為50% (n = 16)
●D5胚胎的粒腺體指數24-50之胚胎著床率為62% (n = 16)
●D5胚胎的粒腺體指數>50之胚胎著床率為18% (n = 17)
●D5胚胎的粒腺體指數>60之胚胎著床率為0% (n = 7)
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結論：
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●胚胎mtDNA複製數越多表示胚胎存活度與著床率較低。
●胚胎的mtDNA增加與著床潛力降低有關，表示卵子成熟期間的代謝減少。
●若胚胎分裂時發生能量匱乏時，會導致代償性的粒腺體提早成熟(early mitochondrial maturation)，同時增加粒腺體DNA複製數，以因應能量不足的危機。
●若發現胚胎中粒腺體DNA增加，表示胚胎分裂時曾有能量不足的問題，因此可用胚胎的粒腺體指數(Mitoscore)來預測胚胎存活度與著床率。
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期刊：Fertility and Sterility, Volume 104, Issue 3, September 2015, Pages 534-541.e1
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26051102
作者：Antonio Diez-Juan, et al.
機構：Fundacion Instituto Valenciano de Infertilidad (FIVI), Department of Obstetrics and Gynecology, School of Medicine, Valencia University and Instituto Universitario IVI/INCLIVA, Valencia, Spain.
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胚胎解凍植入，發生子宮外孕的機率較低！

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胚胎解凍植入，發生子宮外孕的機率較低！
Ectopic pregnancy after in vitro fertilization: differences between fresh and frozen-thawed cycles
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此篇文獻是由美國約翰·霍普金斯大學的Laura Londra等人撰寫，採用回溯性歷史世代研究，比較新鮮胚胎植入與解凍胚胎植入的子宮外孕比率，評估子宮環境與子宮外孕是否有所關聯，全文刊登於2015年7月的Fertility and Sterility期刊。
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來源：
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●蒐集並分析2008年至2011年Society for Assisted Reproductive Technologies (SART)資料庫中新鮮囊胚與解凍囊胚植入之懷孕結果。
●共計納入103,070囊胚植入懷孕週期，71,906(69.8%)為新鮮週期植入，31,164(30.2%)為解凍胚胎植入，其中有19,486週期為卵子受贈週期。
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結果：
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●共有103,070週期獲致懷孕，其中有1.38%為子宮外孕。
●解凍囊胚植入的子宮外孕風險比率比新鮮囊胚植入低65%。
●使用[自身卵子進行新鮮植入]發生子宮外孕的風險比[解凍植入]為高。
●使用[捐贈卵子]進行植入之子宮外孕風險機率比使用[自身卵子]為低。
●使用捐增卵子之新鮮或解凍植入發生子宮外孕比率則無統計差異。
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討論：
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●新鮮胚胎的植入週期，因為刺激排卵，所以處於超生理的賀爾蒙環境(supraphysiologic hormonal environment)。
●解凍胚胎植入週期或卵子受贈植入週期，由於沒有刺激排卵，所以比較接近自然生理條件。
●囊胚植入可以降低子宮外孕的風險機率。
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結論：
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●在沒有卵巢刺激的週期下進行胚胎植入，如解凍植入或卵子捐贈，發生子宮外孕的機率較低。
●使用不同的植入策略，對於子宮外孕的發生風險確有不同，表示子宮輸卵管的賀爾蒙與生化環境與試管嬰兒的異常著床有所關聯。
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期刊：Fertility and Sterility, Volume 104, Issue 1, July 2015, Pages 110-118
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25956363
作者：Laura Londra, et al.
機構：Johns Hopkins University, Lutherville, Maryland, USA.
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熟輕熟重？試管嬰兒合併胚胎染色體篩檢，是否符合經濟效益？

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熟輕熟重？試管嬰兒合併胚胎染色體篩檢，是否符合經濟效益？
Cost-effectiveness analysis of preimplantation genetic screening and in vitro fertilization versus expectant management in patients with unexplained recurrent pregnancy loss
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本篇文獻是由美國史丹佛大學Gayathree Murugappan等人撰寫，利用現有文獻採取TreeAge建立決策分析模型，針對不明原因的反覆性流產，分析試管嬰兒治療合併胚胎植入前遺傳篩檢(IVF/PGS)與期待性療法相較，是否符合經濟效益？全文刊登於2015年5月Fertility and Sterility期刊。
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目的：對於不明原因的反覆性流產，接受試管嬰兒治療合併胚胎植入前遺傳篩檢(IVF/PGS)與期待性療法相較，是否符合經濟效益。
設計：以決策分析模型比較總共花費與臨床結果。
設置：大學醫學中心
來源：不明原因之反覆性流產婦女
處置：試管嬰兒治療合併胚胎植入前遺傳篩檢(IVF/PGS)與期待性療法
評估：每一活產之花費金額
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序論
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●反覆性流產是一種多因素疾患，定義為超過兩次以上的臨床流產。
●雖然反覆性流產的發生率在5%以下，但其診斷與治療對病患與臨床醫師都是重大的挑戰。
●反覆性流產的臨床評估指引包括子宮腔結構、染色體與血清ACA抗體檢查等等，但仍有50%的反覆性流產無法找到病因，所以也就沒有明確的治療計畫。
●約有50-70%的第一孕期流產是因為胚胎染色體異常，35歲以上高齡孕婦之流產胚胎染色體異常率甚至高達80%。
●由於胚胎染色體異常比率偏高，有人提議利用胚胎植入前遺傳篩檢(PGS)來挑選染色體正常的胚胎進行植入，以減少流產率。
●目前美國生育醫學會對於不明原因的反覆性流產的建議是期待療法(expectant management)。
●然而，由於流產導致的傷痛與急切渴望的求孕，許多人會選擇其他的治療選項，包括試管嬰兒與植入前的胚胎遺傳篩檢。
●胚胎植入前的遺傳篩檢是一個考驗技術且需要大量資源的程序，並非隨處可得。
●本篇研究是利用現有文獻，比較「試管嬰兒合併胚胎遺傳篩檢」與「期待治療」，用於治療不明原因的反覆性流產之成本效果分析。
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方法
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●採用TreeAge Pro 2014建立決策分析模型，針對不明原因之反覆性流產，比較「IVF-PGS」與「期待治療」的成本效益。
●反覆性流產的定義是指兩次或兩次以上之妊娠6-20週的流產。
●不明原因的反覆性流產是指子宮結構正常、antiphospholipid antibody syndrome測試陰性、雙方染色體正常之反覆性流產。
●臨床懷孕的定義是指超音波能夠看到子宮內出現妊娠囊。
●繼續妊娠是指懷孕進入第二孕期之後。
●活產的定義是指懷孕超過24週後之生產。
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●IVF與PGS：接受試管嬰兒與胚胎植入前遺傳篩檢，若首次新鮮植入未能懷孕，則之後再接受一次解凍植入。
參考文獻：Hodes-Wertz (2012)：Idiopathic recurrent miscarriage is caused mostly by aneuploid embryos. Fertil Steril 2012;98:675-80.
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●蒐集287個IVF+PGS週期，共計2282胚胎，67%於D3切片，33%於D5切片。
●平均年齡為36.7歲，平均流產次數為3.3次。
●有181週期能夠得到一個染色體正常的胚胎進行植入。
●有52週期未能得到染色體正常的胚胎。
●平均植入1.65±0.65個胚胎。
●每次植入的臨床懷孕率為44%。(n=102)
●每次植入的活產率為40%。(n=94)
●每次懷孕之流產率為7%。(n=7)
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●期待治療：若首次未能自然懷孕，則之後再嘗試一次自然受孕。
參考文獻：Brigham (1999)：A longitudinal study of pregnancy outcome following idiopathic recurrent miscarriage. Hum Reprod 1999;14:2868-71.
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●蒐集325例個案，平均年齡為32歲，平均流產次數為3次。
●臨床懷孕率為75%。(n=226)
●活產率為55％。(n=167)
●每次懷孕之流產率為24%。(n=55)
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●費用資料則根據the Consumer Price Index調校至2014年美元水準。
●反覆性流產的諮詢與檢驗費用，包括雙方染色體、母親ACA抗體與子宮腔評估的平均費用為4,377美元。(13萬5080台幣)
●試管嬰兒費用，包括調經、取卵、PGS與胚胎植入的平均費用為18,227美元。(56萬2509台幣)
●胚胎解凍植入費用平均為6,395美元。(19萬7358台幣)
●流產手術費用平均為1,304美元。(40243台幣)
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●達到活產的費用為首要分析目標，避免一次流產的費用則為次要分析項目。
●成本效益則利用incremental cost-effectiveness ratio (ICER)來定義。
●ICER的閾值訂在$100,000/live birth與$100,000/clinical miscarriage。
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結果
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●與預期療法對照，IVF+PGS較為昂貴且活產率較低，但臨床流產率較低。
●IVF與PGS：活產率53%，流產率07%，每一活產花費45.300美金。(138萬台幣)
●期待療法：活產率67%，流產率24%，每一活產花費418美金。(1萬2700台幣)
●針對不明原因的反覆性流產，經由IVF+PGS得到一個活產的費用會比期待療法貴上100倍！
●採用IVF+PGS來避免一次的流產所需要的費用為135,054美元(41萬74001台幣)，超過ICER的成本效益閾值100,000美元。
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討論
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●使用IVF與PGS組別中，流產機率較低(7% vs. 24%)，但活產率也較低(53% vs. 67%)，而花費為期待療法的100倍！
●以本篇研究模型顯示，除非使用IVF與PGS的活產率能夠達到91%以上，方能達到成本效益。
●根據Perfetto et al. (2014)統計數據顯示，期待療法組約有88%於六個月內再度懷孕，接受IVF與PGS組之達到懷孕平均時間為五個月。
●根據Forman et al. (2014)研究顯示，植入1個與2個胚胎的多胞胎比率分別為1.6%與47%。
●基於反覆性流產所導致的情緒壓力，提供證據醫學的建議與諮商以設定目標與優先性，是最重要的一件工作。
●根據本篇研究，IVF與PGS雖然可以降低流產率，但是價格昂貴且並未提高活產率，將臨床結果、花費與治療歷程列入考量，將是較佳的諮詢方式。
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結論：
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●以此決策分析模型顯示，對於不明原因之反覆性流產，接受IVF/PGS並不符合經濟效益。
●與期待療法相較，唯當IVF/PGS的活產率能夠達到91%以上時，方才符合投報率。
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期刊：Fertility and Sterility, Volume 103, Issue 5, May 2015, Pages 1215-1220.
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25772770
作者：Gayathree Murugappan, M.D., Mika S. Ohno, M.D., Ruth B. Lathi, M.D.
機構：Division of Reproductive Endocrinology and Infertility, Department of Obstetrics and Gynecology, Stanford University Medical Center, Palo Alto, California, USA.
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