內膜不厚 何以家為？

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試管嬰兒治療成功與否的關鍵三個因素包括：健康的胚胎、良好的內膜與適當的植入時機。內膜厚度是評估內膜的常用指標，以下提供近期對於子宮內膜厚度的相關研究結果：
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●內膜厚度在8-12mm並且具有清晰的中線(triple line)是成功懷孕的良好徵兆。
●內膜較薄的臨界值是指內膜厚度小於或等於7mm。
●內膜厚度小於7mm之懷孕機率明顯較低。
●內膜厚度小於7mm之流產機率與子宮外孕機率較高。
●杜卜勒彩色超音波偵測內膜血流訊號的分佈範圍，也可以預測懷孕的機率。
●內膜血流訊號分佈範圍越廣，則懷孕率越高。
●然而，僅以內膜厚度做為單一指標，並無法預測是否一定能夠成功懷孕。
●內膜分為淺部功能層與深部基底層，內膜較薄通常是指發展不良的功能層。
●基底層的氧氣濃度較高，對於胚胎發育具有不良的影響。
●若表面的功能層厚度不足，則胚胎容易接觸到基底層而影響著床。
●內膜厚度的測量，可能因為操作人員或機種解析度而呈現不同的結果，最多可能會有1.5mm的差異。
●內膜較薄最常見原因是子宮內沾粘或慢性子宮內膜發炎所導致。
●慢性子宮內膜炎除了降低懷孕機率之外，也會導致早期流產機會上升。
●子宮鏡或子宮輸卵管攝影，是檢查子宮有無沾連或慢性子宮內膜炎的工具。
●慢性子宮內膜發炎即將可以使用基因檢測套件來進行診斷。
●子宮內膜異位症會導致BCL6基因的過度表現而干擾黃體素的助孕能力。
●抽煙會減少子宮卵巢的血流，導致子宮內膜生長缺陷並影響內膜接受度，所以戒菸是必要的。
●規律的生活與適度的運動有助於賀爾蒙環境及內膜的生長。
●曾有研究顯示，陰道使用威而剛，每日20mg，能夠改善內膜厚度。
●輕度之局部內膜損傷，可以引發細胞激素的釋放，活化內膜生長。
●使用人類顆粒細胞增生因子(G-CSF)進行內膜灌注，對於內膜過薄的患者或許能夠提供意外的驚喜！
●高濃度血小板血漿(PRP)含有豐富的生長因子，能夠調節細胞增生與加強組織修復，將PRP注射於子宮腔內是嘗試改善內膜生長的新實驗。
●下期將討論子宮內膜接受度，也就是利用內膜的基因表現來決定胚胎植入的時機問題。
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內膜厚度
	<8mm	8-11mm	11-15mm
懷孕率	23%	37%	46%
活產率	63%	72%	78%
流產率	27%	24%	20%
外孕率	10%	4%	2%
資料來源：Reproductive BioMedicine Online (2016)

人類乳突病毒對於精蟲的影響

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男性精蟲是胚胎形成過程中的重要供應商，所以精蟲品質良窳影響胚胎甚鉅。根據近期研究顯示，男性精液遭到人類乳突病毒（HPV）感染，將會導致精蟲品質降低，進而干擾的受精能力、胚胎發展與著床機率，即使接受試管嬰兒治療懷孕後，也仍有較高的流產風險。  
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人類乳突病毒是目前最常見的性傳染疾病，長期遭到感染可能導致疣或癌症。不孕男性族群的精液感染率為10%，相對於正常男性的精液感染比率僅有2%。危險因子包括性伴侶人數、保險套使用與吸煙等。人類乳突病毒感染精蟲後通常沒有症狀，經由自體免疫機轉引發尿道沾連，副睪與睪丸發炎、酸鹼度失衡、精蟲活力減弱與DNA毀損而導致不孕。
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由於性伴侶總是分享病毒，人類乳突病毒的交叉傳染機率約為40%。女性可能經由「子宮頸的上行傳染」或「在受精過程中遭到精蟲轉染」而將病毒傳遞至胚胎，因而影響囊胚形成與孵化過程，導致著床率明顯下降。在體外實驗中可以發現：遭到人類乳突病毒轉染的滋養層細胞發生細胞自毀的機率上昇，同時胎盤對於子宮的附著力也會減弱，因而提高流產的機率。在自然流產的胚胎檢體，也能發現一定比例的人類乳突病毒感染。然而雖然懷孕早期的胚胎容易受到損害，但根據2009年的統計顯示，遭到感染的胚胎若能順利成長，胎兒的先天重大畸形比率並未因此而明顯上昇。
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在2011年發表於美國生育醫學會雜誌的研究顯示，接受試管嬰兒治療的個案中，約有10%的男性與18%的女性證實有人類乳突病毒感染。感染組的早期流產比率明顯升高：當女性有感染時的流產率為40%（對照組為14%），若精蟲感染則流產率將高達67%（對照組為15%）。此篇研究也指出，即使精蟲經過挑選與淨化處理等程序，也僅能減少感染病毒數量，還是無法達到完全移除病毒的效果。
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不孕患者的精液HPV感染盛行率較一般族群為高。感染後的主要影響是導致精蟲活動力減弱，所以對於精蟲品質不良者應接受人類乳突病毒篩檢。安全性行為與規律的生活是預防感染的方法，若經證實遭到感染，應嘗試先行治療後才接受試管嬰兒治療以提昇懷孕率並降低流產率。
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反覆性流產的免疫觀點

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反覆性流產是一個令人心碎的結果，兩次流產後再度流產的機率為17-25%，三次流產後再度流產的機率為25-46%。反覆性流產是近代醫學中最被廣泛研究的項目之一，然而流產的原因與處理，尤其是免疫檢查與治療部分，迄今仍然是臨床治療與學術研究間最具爭議的話題。英國萊斯特大學的Yadava B. Jeve與William Davies二人，蒐集1950年至2014年間關於反覆性流產的相關文獻進行證據分析，並提出根據實證醫學的臨床指引希望藉此弭平爭議，減少困擾，全文刊登於2014年Journal of Human Reproductive Sciences期刊。
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免疫檢查 (第Ⅰ級高等品質證據)
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●部分的反覆性流產是導因於免疫因素，但是詳細的致病機轉仍有諸多爭議。
●免疫細胞的功能異常，包括周邊或子宮殺手細胞，認為與反覆性流產有關。
●使用類固醇或靜脈注射免疫球蛋白來治療反覆性流產，仍在實驗研究階段。
●部分反覆性流產患者在懷孕前或懷孕中，會出現過度的免疫發炎反應。
●反覆性流產患者會出現對於自體抗原或胎兒抗原的容受力崩潰的情形。
●然而，目前並無計算子宮殺手細胞的標準方法。
●對於殺手細胞的正常數值，也尚無認定共識。
●測量殺手細胞參數所能提供的臨床預測值迄今仍不明確。
●需要更多的證據才能界定殺手細胞在反覆性流產所扮演的的角色。
●目前並無何種免疫檢查被建議用於反覆性流產的評估。
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免疫治療 (第Ⅱ級中等品質證據)
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●目前沒有特定的檢驗可以預測是否需要接受免疫調節治療。
●施予靜脈注射高劑量免疫球蛋白的可能機轉為抑制殺手細胞的細胞毒性。
●目前並無證據支持常規使用靜脈脂肪乳療法(intravenous intralipid therapy)。
●根據2014年考科藍實證醫學資料庫的系統分析顯示：靜脈注射免疫球蛋白、父親細胞免疫療法、第三者捐贈白血球、滋養層細胞膜免疫療法，都無法證實能夠有效提升活產率。
●唯一被證實與懷孕不良反應有關的免疫疾病是「抗磷脂抗體症候群(APS)」。
●抗磷脂抗體症候群患者，使用低劑量阿斯匹靈與低分子量的肝素可以降低流產率並提昇活產率。
●除此之外，除非未來出現強而有力的證據，否則目前並無任何免疫治療被建議用於治療反覆性流產。

抗磷脂抗體症候群：唯一被證實與懷孕不良反應有關的免疫疾病

抗磷脂抗體症候群：唯一被證實與懷孕不良反應有關的免疫疾病
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抗磷脂質症候群(Antiphospholipid syndrome, APS)屬於後天性的自體免疫疾病，是造成反覆性流產(recurrent pregnancy loss)的重要致病機轉之一，也是唯一被證實與懷孕不良反應有關的免疫疾病。
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患者體內會形成抗磷脂抗體(aPL)來對抗自己本身的組織，導致凝血功能異常而形成易栓塞體質，繼而引發慢性全身性血管阻塞。這種疾病會因為阻塞的血管種類與器官部位而引起不同的症狀，包括腦中風、心絞痛、心肌梗塞、末端指頭缺血壞死、靜脈曲張、血小板低下紫斑症等，另外也可能影響胎盤造成反覆性流產、早產或妊娠高血壓。約有5-15%反覆性流產者有會出現臨床顯著的APS抗體效價，但是若僅有低效價的抗磷脂抗體(aPL)未必具有臨床意義，因為先前的感染，如梅毒、萊姆病、EB病毒、巨細胞病毒、愛滋病、C型肝炎等，也有可能導致偽陽性的結果。
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根據國際共識，抗磷脂抗體症候群的確立診斷，必須包括至少一項的臨床條件與一項檢驗數據：
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●臨床條件：
1-動靜脈的栓塞
2-懷孕併發症，如連續三次妊娠10週前的流產、一次以上的妊娠10週後流產，或者懷孕34週前的子癲症或胎盤功能不足。
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●檢驗數據：
1-出現抗心脂抗體(aCL)或紅斑抗凝物質(LA)，間隔至少12週的兩次檢測。
2-出現抗β2 醣蛋白I抗體(anti-β2GPI)，間隔至少12週的兩次檢測。

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●根據第Ⅰ級高等品質醫學證據顯示：針對抗磷脂抗體症候群，使用低劑量的阿斯匹靈與低分子量的肝素是解決反覆流產的最佳方案，可以降低流產率並提昇活產率。
●2005年考科藍實證醫學資料庫的系統文獻分析證實合併使用低劑量的阿斯匹靈與低分子量的肝素可以有效降低54%的後續流產機率。
●另有優良醫學證據顯示，類固醇並無法預防抗磷脂抗體症候群患者之反覆性流產，所以除非合併出現其他結締組織疾病，否則不應使用類固醇。
●抗磷脂抗體症候群患者若有血栓病史或被診斷有遺傳性血栓形成傾向時，應接受肝素治療。
●由於免疫疾病經常呈現漸進性的變化，保持警覺的定期追蹤，是達到正確診斷的第一步。

希望曙光：也許以後不用接受侵入性的胚胎切片，就能進行植入前的遺傳篩檢了！

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希望曙光：也許以後不用接受侵入性的胚胎切片，就能進行植入前的遺傳篩檢了！
Proof of concept: preimplantation genetic screening without embryo biopsy through analysis of cell-free DNA in spent embryo culture media
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植入前的遺傳篩檢(preimplantation genetic screening, PGS)可以有效減少所需植入的胚胎數目，因而降低多胞胎的風險，但是PGS需要經由侵入性的胚胎切片才能遂行，往往也會讓人擔憂與猶豫，這篇研究是由美國加州大學洛杉磯分校的Mousa I. Shamonki等人撰寫，嘗試利用胚胎培養液提取胚胎DNA進行PGS，評估是否能夠獲致與胚胎切片類似的果效，全文刊登於2016年11月的Fertility and Sterility期刊。

目的：評估是否能夠由胚胎培養液中找到胚胎DNA進行植入前的遺傳篩檢(preimplantation genetic screening, PGS)？
設計：前瞻性世代研究
設置：學術性生殖醫學中心
來源：蒐集七位個案，共計57個胚胎實施胚胎切片進行PGS
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處置：
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●於培養第三天將每個胚胎單獨置入培養小滴中。
●胚胎切片後以晶片式全基因體定量分析術(Array Comparative Genomic Hybridization analysis, array CGH)進行PGS。
●另將培養液中提取出的胚胎DNA也進行PGS。
●比較二者結果。
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評估：
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●培養液中是否能夠提取出胚胎DNA
●比較胚胎切片與培養液提取之DNA之PGS的結果
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結果：
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●共有55個胚胎培養液中能夠提取並偵測到胚胎DNA。
●選擇DNA濃度最高的前6個胚胎進行PGS。
●以胚胎培養液中的DNA進行PGS，結果與胚胎切片符合。
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結論：
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●培養液中確實能夠提取出胚胎DNA。
●以胚胎培養液中的DNA進行PGS，結果與胚胎切片符合。
●若能改良DNA的收集、放大與檢測，之後有可能不必接受胚胎切片即可進行植入前的遺傳篩檢。
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期刊：Fertility and Sterility, November 2016, Volume 106, Issue 6, P1312-1318
作者：Mousa I. Shamonki, M.D., Helen Jin, Ph.D., Zachary Haimowitz, B.S., Lian Liu, M.D.
機構：Fertility and Surgical Associates of California, Thousand Oaks, California
機構：University of California, Los Angeles, Fertility and Reproductive Health Center, Los Angeles, California
機構：PacGenomics, Agoura Hills, California & ART Reproductive Center, Beverly Hills, California, USA.
連結：http://tinyurl.com/jqwqq7j
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我的部落格：http://lufarn.blogspot.tw/2016/10/blog-post.html
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子宮中隔之臨床指引 (ASRM 2016)

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子宮中隔是一種因胚胎時期穆勒氏管融合異常所導致的先天畸形，對於生育的負面影響包括不孕、反覆流產與不良產科病史。但是許多婦女即便有子宮結構異常，仍具有正常的生育能力，所以關於子宮中隔的診斷與治療，始終有眾說紛紜的意見。此篇由美國生育醫學會發表的臨床指引，目的就在利用文獻回顧與統合分析，釐清爭議並提供較為適切的臨床決斷與治療方案，全文刊登於2016年9月的Fertility and Sterility期刊。
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●子宮中隔包括部分中隔與完全中隔，合併子宮頸中隔或雙子宮頸。
●對於中隔子宮的結構定義，目前尚無一致性的結論。
●大多數中隔子宮患者仍具有效的生育功能。
●弓狀子宮視如正常變異，在手術與預後評估時，應與中隔子宮有所區別。
●有良好證據顯示：與腹腔鏡及子宮鏡相較，3D超音波、超音波子宮腔造影術與磁振造影是鑑別中隔子宮與雙角子宮的優良工具。
(Grade B)
●中隔子宮的手術治療果效分析，會受限於沒有未治療的對照組。
●目前尚無足夠證據顯示子宮中隔與不孕症有所關聯。(Grade C)
●觀測研究指出：採用子宮鏡中隔切除手術可以提高不孕婦女的臨床懷孕率。(Grade C)
●良好證據顯示：子宮中隔會導致流產及早產。(Grade B)
●良好證據顯示：子宮中隔會增加不良懷孕預後的機率，如胎位不正、子宮內胎兒生長遲滯、胎盤早期剝離與週產期死亡率。(Grade B)
●有限證據顯示：不孕或反覆性流產個案接受子宮鏡子宮中隔切除手術，可以降低後續流產機率並改善活產率。(Grade C)
●目前並無足夠證據顯示：子宮中隔的長度或寬度會導致不同的產科預後。(Grade C)
●目前常用切除子宮中隔的技術包括冷刀、單極電燒、雙極電燒或雷射。
●子宮鏡所使用的擴張溶液與採用的手術方式有關，包括二氧化碳、生理食鹽水、glycine、sorbitol或mannitol。
●目前並無足夠證據能夠建議採用何種特定術式來實施子宮中隔切除。(Grade C)
●一般認為子宮中隔切除休養復原期為兩個月。(Grade C)
●並無足夠證據支持在術前採用療得高或腦下垂體協同劑來減低內膜厚度。(Grade C)
●目前並無足夠證據支持或反對於術後採用預防沾黏治療或其他特定措施。(Grade C)
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建議：
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●由於採用腹腔鏡合併子宮鏡進行診斷較具侵入性，對於子宮中隔的診斷，應採用影像學檢查或合併子宮鏡輔助。(Grade B)
●若有不孕問題、先前流產或不良產科病史個案，可以考慮接受中隔切除。(Grade C)
●若無不孕問題或先前流產者，應先評估利弊得失後才考慮是否接受手術。(Grade C)
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證據等級
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Grade A: 優良品質證據
Grade B: 良好品質證據
Grade C: 尚無足夠證據
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期刊：Fertility and Sterility, Volume 106, Issue 3, 1 September 2016, P530-540
作者：Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine
機構：American Society for Reproductive Medicine
連結：https://www.fertstertdialog.com/users/16110-fertility-and-sterility/posts/10900-uterine-septum-a-guideline
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我的部落格：http://lufarn.blogspot.tw/2016/10/asrm-2016.html
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合併使用Azithromycin可以有效降低剖腹生產的感染率

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合併使用Azithromycin可以有效降低剖腹生產的感染率
Adjunctive Azithromycin Prophylaxis for Cesarean Delivery
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此篇文獻是由The Cesarean Section Optimal Antibiotic Prophylaxis (C/SOAP) Trial Consortium發表，討論剖腹生產之抗生素使用問題，全文刊登於2016年9月29日The New England Journal of Medicine (NEJM)期刊。
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背景：
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●孕期感染是母親死亡的主要原因之一。
●術後感染會導致延長住院並增加醫療照護成本。
●剖腹生產的感染風險，包括子宮內膜炎與傷口感染，是陰道生產的5-10倍。
●即使剖腹生產術前使用傳統預防性抗生素，如cephalosporin，術後感染的的機率仍約12%左右。
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方法：
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●共有14家美國醫學中心參與研究，蒐集2013例單胞胎接受剖腹生產個案。
●除了傳統抗生素之外，依照隨機分配，其中1019名產婦額外使用靜脈注射azithromycin 500mg，另外994名產婦則使用安慰劑。
●主要評估項目包括：子宮內膜炎、傷口感染或產後六週內的其他感染。
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結果：
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●使用azithromycin組別中的術後感染率為6.1%(62/1019)，而對照組則為12.0%(119/994)，相對風險為0.51(P<0.001)。
●使用azithromycin組別之子宮內膜炎的發生率明顯較低。(3.8% vs. 6.1%, P=0.02)
●使用azithromycin組別之傷口感染率顯著較低。(2.4% vs. 6.6%, P<0.001)
●使用azithromycin組別之孕婦不良事件發生率明顯較低。(1.5% vs. 2.9%, P=0.03)
●二組之新生兒預後則無明顯統計差異。(14.3% vs. 13.6%, P=0.63)
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結論：
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●研究顯示，除了傳統預防性術前抗生素之外，若增加使用單一劑量的azithromycin可以降低剖腹產後的感染機會。
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期刊：N Engl J Med 2016; 375:1231-1241 September 29, 2016
作者：Alan T.N. Tita, et al.
機構：The Cesarean Section Optimal Antibiotic Prophylaxis (C/SOAP) Trial Consortium
連結：http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1602044#t=article
影片：https://www.youtube.com/watch?v=ymhbEky6Of8
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我的部落格：http://lufarn.blogspot.tw/2016/09/azithromycin.html
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