抗磷脂抗體症候群：唯一被證實與懷孕不良反應有關的免疫疾病

抗磷脂抗體症候群：唯一被證實與懷孕不良反應有關的免疫疾病
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抗磷脂質症候群(Antiphospholipid syndrome, APS)屬於後天性的自體免疫疾病，是造成反覆性流產(recurrent pregnancy loss)的重要致病機轉之一，也是唯一被證實與懷孕不良反應有關的免疫疾病。
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患者體內會形成抗磷脂抗體(aPL)來對抗自己本身的組織，導致凝血功能異常而形成易栓塞體質，繼而引發慢性全身性血管阻塞。這種疾病會因為阻塞的血管種類與器官部位而引起不同的症狀，包括腦中風、心絞痛、心肌梗塞、末端指頭缺血壞死、靜脈曲張、血小板低下紫斑症等，另外也可能影響胎盤造成反覆性流產、早產或妊娠高血壓。約有5-15%反覆性流產者有會出現臨床顯著的APS抗體效價，但是若僅有低效價的抗磷脂抗體(aPL)未必具有臨床意義，因為先前的感染，如梅毒、萊姆病、EB病毒、巨細胞病毒、愛滋病、C型肝炎等，也有可能導致偽陽性的結果。
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根據國際共識，抗磷脂抗體症候群的確立診斷，必須包括至少一項的臨床條件與一項檢驗數據：
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●臨床條件：
1-動靜脈的栓塞
2-懷孕併發症，如連續三次妊娠10週前的流產、一次以上的妊娠10週後流產，或者懷孕34週前的子癲症或胎盤功能不足。
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●檢驗數據：
1-出現抗心脂抗體(aCL)或紅斑抗凝物質(LA)，間隔至少12週的兩次檢測。
2-出現抗β2 醣蛋白I抗體(anti-β2GPI)，間隔至少12週的兩次檢測。

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●根據第Ⅰ級高等品質醫學證據顯示：針對抗磷脂抗體症候群，使用低劑量的阿斯匹靈與低分子量的肝素是解決反覆流產的最佳方案，可以降低流產率並提昇活產率。
●2005年考科藍實證醫學資料庫的系統文獻分析證實合併使用低劑量的阿斯匹靈與低分子量的肝素可以有效降低54%的後續流產機率。
●另有優良醫學證據顯示，類固醇並無法預防抗磷脂抗體症候群患者之反覆性流產，所以除非合併出現其他結締組織疾病，否則不應使用類固醇。
●抗磷脂抗體症候群患者若有血栓病史或被診斷有遺傳性血栓形成傾向時，應接受肝素治療。
●由於免疫疾病經常呈現漸進性的變化，保持警覺的定期追蹤，是達到正確診斷的第一步。

希望曙光：也許以後不用接受侵入性的胚胎切片，就能進行植入前的遺傳篩檢了！

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希望曙光：也許以後不用接受侵入性的胚胎切片，就能進行植入前的遺傳篩檢了！
Proof of concept: preimplantation genetic screening without embryo biopsy through analysis of cell-free DNA in spent embryo culture media
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植入前的遺傳篩檢(preimplantation genetic screening, PGS)可以有效減少所需植入的胚胎數目，因而降低多胞胎的風險，但是PGS需要經由侵入性的胚胎切片才能遂行，往往也會讓人擔憂與猶豫，這篇研究是由美國加州大學洛杉磯分校的Mousa I. Shamonki等人撰寫，嘗試利用胚胎培養液提取胚胎DNA進行PGS，評估是否能夠獲致與胚胎切片類似的果效，全文刊登於2016年11月的Fertility and Sterility期刊。

目的：評估是否能夠由胚胎培養液中找到胚胎DNA進行植入前的遺傳篩檢(preimplantation genetic screening, PGS)？
設計：前瞻性世代研究
設置：學術性生殖醫學中心
來源：蒐集七位個案，共計57個胚胎實施胚胎切片進行PGS
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處置：
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●於培養第三天將每個胚胎單獨置入培養小滴中。
●胚胎切片後以晶片式全基因體定量分析術(Array Comparative Genomic Hybridization analysis, array CGH)進行PGS。
●另將培養液中提取出的胚胎DNA也進行PGS。
●比較二者結果。
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評估：
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●培養液中是否能夠提取出胚胎DNA
●比較胚胎切片與培養液提取之DNA之PGS的結果
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結果：
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●共有55個胚胎培養液中能夠提取並偵測到胚胎DNA。
●選擇DNA濃度最高的前6個胚胎進行PGS。
●以胚胎培養液中的DNA進行PGS，結果與胚胎切片符合。
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結論：
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●培養液中確實能夠提取出胚胎DNA。
●以胚胎培養液中的DNA進行PGS，結果與胚胎切片符合。
●若能改良DNA的收集、放大與檢測，之後有可能不必接受胚胎切片即可進行植入前的遺傳篩檢。
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期刊：Fertility and Sterility, November 2016, Volume 106, Issue 6, P1312-1318
作者：Mousa I. Shamonki, M.D., Helen Jin, Ph.D., Zachary Haimowitz, B.S., Lian Liu, M.D.
機構：Fertility and Surgical Associates of California, Thousand Oaks, California
機構：University of California, Los Angeles, Fertility and Reproductive Health Center, Los Angeles, California
機構：PacGenomics, Agoura Hills, California & ART Reproductive Center, Beverly Hills, California, USA.
連結：http://tinyurl.com/jqwqq7j
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子宮中隔之臨床指引 (ASRM 2016)

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子宮中隔是一種因胚胎時期穆勒氏管融合異常所導致的先天畸形，對於生育的負面影響包括不孕、反覆流產與不良產科病史。但是許多婦女即便有子宮結構異常，仍具有正常的生育能力，所以關於子宮中隔的診斷與治療，始終有眾說紛紜的意見。此篇由美國生育醫學會發表的臨床指引，目的就在利用文獻回顧與統合分析，釐清爭議並提供較為適切的臨床決斷與治療方案，全文刊登於2016年9月的Fertility and Sterility期刊。
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●子宮中隔包括部分中隔與完全中隔，合併子宮頸中隔或雙子宮頸。
●對於中隔子宮的結構定義，目前尚無一致性的結論。
●大多數中隔子宮患者仍具有效的生育功能。
●弓狀子宮視如正常變異，在手術與預後評估時，應與中隔子宮有所區別。
●有良好證據顯示：與腹腔鏡及子宮鏡相較，3D超音波、超音波子宮腔造影術與磁振造影是鑑別中隔子宮與雙角子宮的優良工具。
(Grade B)
●中隔子宮的手術治療果效分析，會受限於沒有未治療的對照組。
●目前尚無足夠證據顯示子宮中隔與不孕症有所關聯。(Grade C)
●觀測研究指出：採用子宮鏡中隔切除手術可以提高不孕婦女的臨床懷孕率。(Grade C)
●良好證據顯示：子宮中隔會導致流產及早產。(Grade B)
●良好證據顯示：子宮中隔會增加不良懷孕預後的機率，如胎位不正、子宮內胎兒生長遲滯、胎盤早期剝離與週產期死亡率。(Grade B)
●有限證據顯示：不孕或反覆性流產個案接受子宮鏡子宮中隔切除手術，可以降低後續流產機率並改善活產率。(Grade C)
●目前並無足夠證據顯示：子宮中隔的長度或寬度會導致不同的產科預後。(Grade C)
●目前常用切除子宮中隔的技術包括冷刀、單極電燒、雙極電燒或雷射。
●子宮鏡所使用的擴張溶液與採用的手術方式有關，包括二氧化碳、生理食鹽水、glycine、sorbitol或mannitol。
●目前並無足夠證據能夠建議採用何種特定術式來實施子宮中隔切除。(Grade C)
●一般認為子宮中隔切除休養復原期為兩個月。(Grade C)
●並無足夠證據支持在術前採用療得高或腦下垂體協同劑來減低內膜厚度。(Grade C)
●目前並無足夠證據支持或反對於術後採用預防沾黏治療或其他特定措施。(Grade C)
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建議：
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●由於採用腹腔鏡合併子宮鏡進行診斷較具侵入性，對於子宮中隔的診斷，應採用影像學檢查或合併子宮鏡輔助。(Grade B)
●若有不孕問題、先前流產或不良產科病史個案，可以考慮接受中隔切除。(Grade C)
●若無不孕問題或先前流產者，應先評估利弊得失後才考慮是否接受手術。(Grade C)
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證據等級
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Grade A: 優良品質證據
Grade B: 良好品質證據
Grade C: 尚無足夠證據
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期刊：Fertility and Sterility, Volume 106, Issue 3, 1 September 2016, P530-540
作者：Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine
機構：American Society for Reproductive Medicine
連結：https://www.fertstertdialog.com/users/16110-fertility-and-sterility/posts/10900-uterine-septum-a-guideline
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合併使用Azithromycin可以有效降低剖腹生產的感染率

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合併使用Azithromycin可以有效降低剖腹生產的感染率
Adjunctive Azithromycin Prophylaxis for Cesarean Delivery
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此篇文獻是由The Cesarean Section Optimal Antibiotic Prophylaxis (C/SOAP) Trial Consortium發表，討論剖腹生產之抗生素使用問題，全文刊登於2016年9月29日The New England Journal of Medicine (NEJM)期刊。
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背景：
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●孕期感染是母親死亡的主要原因之一。
●術後感染會導致延長住院並增加醫療照護成本。
●剖腹生產的感染風險，包括子宮內膜炎與傷口感染，是陰道生產的5-10倍。
●即使剖腹生產術前使用傳統預防性抗生素，如cephalosporin，術後感染的的機率仍約12%左右。
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方法：
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●共有14家美國醫學中心參與研究，蒐集2013例單胞胎接受剖腹生產個案。
●除了傳統抗生素之外，依照隨機分配，其中1019名產婦額外使用靜脈注射azithromycin 500mg，另外994名產婦則使用安慰劑。
●主要評估項目包括：子宮內膜炎、傷口感染或產後六週內的其他感染。
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結果：
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●使用azithromycin組別中的術後感染率為6.1%(62/1019)，而對照組則為12.0%(119/994)，相對風險為0.51(P<0.001)。
●使用azithromycin組別之子宮內膜炎的發生率明顯較低。(3.8% vs. 6.1%, P=0.02)
●使用azithromycin組別之傷口感染率顯著較低。(2.4% vs. 6.6%, P<0.001)
●使用azithromycin組別之孕婦不良事件發生率明顯較低。(1.5% vs. 2.9%, P=0.03)
●二組之新生兒預後則無明顯統計差異。(14.3% vs. 13.6%, P=0.63)
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結論：
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●研究顯示，除了傳統預防性術前抗生素之外，若增加使用單一劑量的azithromycin可以降低剖腹產後的感染機會。
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p.s. 如果每篇論文都能有如此的Quick Take影片，就更能增加閱讀意願了！
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期刊：N Engl J Med 2016; 375:1231-1241 September 29, 2016
作者：Alan T.N. Tita, et al.
機構：The Cesarean Section Optimal Antibiotic Prophylaxis (C/SOAP) Trial Consortium
連結：http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1602044#t=article
影片：https://www.youtube.com/watch?v=ymhbEky6Of8
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革命終於成功：染色體平衡轉位帶因透過aCGH成功懷孕案例

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36歲的鄭小姐，歷經八次流產，在利用晶片式全基因體定量分析術找出可用胚胎後，終於在第九次懷孕順利如願！
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人類共有46個染色體，平均配成23對，若有來自不同對染色體的某一片段發生交換，而染色體的總量並沒有增減時，稱為「染色體平衡轉位」。
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染色體平衡轉位的個案本身多無臨床異常表徵，但具有較高的生殖風險，容易導致不孕與習慣性流產等。
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染色體轉位，主要可分兩種：相互轉位(Reciprocal Translocation)與羅伯遜轉位(Robertsonian translocation)。
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相互轉位是指兩條染色體發生斷裂後，錯位連接形成二條衍生染色體，但因染色體總量沒有減少，所以功能仍然正常，但此種個案的生殖細胞在減數分裂時，將會產生18種不同的配子(精子或卵子)，其中只有一種配子是正常，一種配子是平衡轉位，其餘16種都是不平衡轉位，這些不平衡轉位的配子將會導致流產、死胎或畸形兒。
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羅伯遜轉位發生在染色體長臂和短臂的交接處，對調的結果是短臂消失，兩個長臂變成一條染色體，因此染色體總數變成45個。由於短臂上沒有重要的遺傳物質，所以這種染色體尚屬堪用，然而在生殖細胞減數分裂後，會形成6種不同的配子，其中一種是正常的配子，一種是平衡轉位的配子，其餘四種都將是不正常的配子，有1/6的胚胎為正常，1/6為平衡對調，1/6為唐氏兒，其餘3/6為異常胚胎而終將導致流產。
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若父母為染色體平衡轉位帶因者，則發生胚胎染色體異常的機率極高：相互轉位有8/9的機率而羅伯遜轉位有2/3會出現染色體異常的胎兒。
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對於因為平衡轉位而導致的習慣性流產，最好的治療方法是做試管嬰兒加上胚胎切片進行遺傳篩檢，再將正常的胚胎植回子宮。
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晶片式全基因體定量分析術(Array Comparative Genomic Hybridization analysis, aCGH)是藉由晶片上數以萬計的DNA探針，進行全基因組的遺傳分析，不論大片段的變異或是小區域缺損，都能藉由染色體晶片分析實施偵測。
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鄭小姐先前懷孕八次盡皆流產，經血液染色體檢查證實為46,XX,t(10;20)(p11.2;q13.1)相互轉位患者。於本院接受試管嬰兒療程，共取得13顆成熟卵子，培育成9個囊胚進行切片並利用aCGH進行檢測，得到4個可用胚胎。隨後採取自然週期進行單一胚胎解凍植入，幸運地在第一次植入就順利懷孕，並在妊娠17週接受羊膜穿刺檢查證實為正常胎兒，預計年底即將分娩，希望明年能夠有一個快樂的母親節！
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註：本成功案例已獲台灣生殖醫學會接受海報展示於2016年年會
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反覆性流產

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●反覆性流產是指兩次或兩次以上的流產，發生率約為5%。
●最常導致流產的原因是遺傳因素，約佔50%以上，包括染色體或基因異常。
●其他的原因包括：凝血功能障礙、子宮異常、免疫因素、內分泌疾病、感染、吸煙或環境因素等等。
●然而，約有50%個案無法找到確切的原因。
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遺傳因素
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●早期流產的胚胎檢體約有50-60%被證實為染色體異常。
●約3-5%反覆性流產的夫妻有不平衡的染色體轉位，將顯著增加流產機率。
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子宮異常
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●可能導致反覆性流產的子宮異常包括：子宮中隔、雙角子宮、黏膜下子宮肌瘤或內膜息肉等，建議手術矯正。
●經超音波子宮腔造影術或子宮輸卵管攝影是目前標準檢查方式。
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免疫因素
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●雖然許多研究曾經顯示免疫療法對於反覆性流產具有些微的正面效果。
●但是即使使用類固醇或免疫球蛋白，始終未能證實能夠提昇活產率。
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內分泌疾病
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●內分泌疾病，如甲狀腺功能低下、多囊性卵巢症候群、糖尿病或黃體素缺陷都與反覆性流產有關。
●美國生育醫學會於2015年的臨床指引指出，甲狀腺賀爾蒙與滋養層功能有關，甲狀腺自體免疫疾患會導致流產及不孕，第一孕期之TSH若>2.5 mIU/L時建議接受治療以改善懷孕預後。
●黃體素是維持早期妊娠的關鍵成分，但是目前並無確切證據足以支持補充黃體素一定能夠提高活產率。
●使用美弗明治療多囊性卵巢症候群並不能有效降低流產機率。
●肥胖與糖尿病與反覆性流產有關，建議孕前調適質量指數並加強血糖控制。
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處理建議
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●反覆性流產對夫妻而言是一個充滿挫折的診斷。
●即使生理恢復，但仍會導致持續性的情緒困擾、高度焦慮與憂鬱悲傷。
●詳細的病史詢問與身體檢查經常可以發現先前未曾診斷的潛在問題。
●基於整體健康與可能導致流產的考量，過重者建議減輕體重與適量運動。
●戒煙是必要的。
●孕前開始每日補充葉酸可以降低胚胎染色體異常與流產的機率。
●經過適當諮詢後，排卵後與懷孕初期可以提供黃體素補充療法。
●孕前使用肝素與阿斯匹靈可降低抗磷脂抗體症候群的流產機率並改善預後。
●不明原因的反覆性流產目前並無特殊有效的藥物治療方式。
●然而經仔細評估，給予愛心關懷並提供同理諮詢，能夠達到成功活產的機率可達65-87%。
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子宮內膜異位症的17項關鍵建議

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歐洲生育醫學會之EndoKey Study Group在2016年4月公布關於子宮內膜異位症的17項關鍵建議如下：
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診斷方面：
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01.應考慮子宮內膜異位症的婦科症狀包括：經痛、骨盆腔疼痛、深部性交疼痛、不孕等。
02.應考慮子宮內膜異位症的非婦科症狀有：排便困難、解尿疼痛、血尿、直腸出血與肩膀疼痛。
03.可採用經陰道超音波來診斷或排除卵巢巧克力囊腫。
04.若根據病史或身體檢查懷疑有深層的子宮內膜異位症時，應採用進階影像檢查來評估輸尿管、膀胱與大腸有無遭到侵犯。
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治療方面：
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05.經過詳細諮詢後可以根據經驗療法給予適當止痛藥物、避孕藥或黃體素。
06.減輕子宮內異位症引發的疼痛的治療選項包括：避孕藥、黃體素、黃體素拮抗劑、腦下垂體協同劑等。
07.選擇使用賀爾蒙製劑治療子宮內膜異位症引發的疼痛，應考慮病患喜好、副作用、效力、成本與可用性。
08.採用腦下垂體協同劑時可以考慮開立賀爾蒙加回療法防止骨質流失與更年期症狀。
09.採用腹腔鏡診斷並治療子宮內膜異位症是一種有效減輕疼痛的方案。
10.深層子宮內膜異位症患者可以轉介至專門醫學中心以提供跨領域的治療選項。
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不孕方面：
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11.對於輕度或中度的子宮內膜異位症，以腹腔鏡手術進行切除或燒灼，與僅進行診斷性腹腔鏡相比，可以提供較高的繼續妊娠率。
12.切除巧克力囊腫包膜後之自然受孕率，比僅僅引流或電燒為佳。
13.術前應先諮詢術後卵巢功能降低的風險，尤其是先前曾經接受卵巢手術的患者。
14.對於子宮內膜異位症引起的不孕症，合併輸卵管功能不佳、男性不孕或其他助孕方式未能成功者，可以考慮提供人工協助生殖科技。
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其他：
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15.若因手術切除卵巢而導致停經者，應持續補充賀爾蒙，如雌性素與黃體素或利飛亞(tibolone)，至自然停經年齡為止。
16.應詳細告知並諮詢任何意外發現的子宮內膜異位症。
17.雖然子宮內膜異位症患者罹患卵巢癌與非何杰金氏淋巴瘤的機率略微上升，但是目前沒有證據顯示子宮內膜異位症會導致癌症，此外，罹患子宮內膜異位症者的總體癌症發生率也沒有增加。
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資料來源：Hum. Reprod. Advance Access published April 24, 2016.