滴血認親？卵巢庫存與血型有關？

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滴血認親？卵巢庫存與血型有關？
Is ovarian reserve related to blood type?
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本篇文章是由西班牙瓦倫西亞IVI機構的Jose Bellver醫師撰寫，評論Lin S, et al.(2014) "Effect of ABO blood type on ovarian reserve in Chinese women"的研究，利用文獻對照的方式，針對不同的觀察研究結果，提出質疑、建議與可能解釋，全文刊登於2014年12月Fertility and Sterility期刊。
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前言：
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●最近有許多報導指出血型與女性不孕有關，包括卵巢庫存衰減、卵巢反應不良、過度刺激症候群、反覆性流產與血栓好發症等等。
●關於血型與卵巢庫存及排卵反應的研究有限，迄今呈現的數據仍有爭議。
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文獻對照：
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Nejat et al.(2011)：Implications of blood type for ovarian reserve. (Hum Reprod 2011;26:2513-7)
●個案來源：544例≦45歲尋求不孕治療的美國婦女。
●血型分佈：O型佔45%、A型佔35%、B型佔16%、AB型佔5%。
●採用指標：卵巢庫存衰減(DOR)是指血清FSH濃度>10 mIU/ml。
●研究結果：O型比A型或AB型較易發生卵巢庫存衰減。
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Timberlake, et al.(2013)：Association of blood type and patient characteristics with ovarian reserve. (Fertil Steril 2013;100:1735-9)
●個案來源：305例接受試管嬰兒治療的27-46歲美國婦女。
●採用指標：卵巢庫存衰減(DOR)是指血清FSH濃度>10 mIU/ml。
●調校因子：吸煙、身體質量指數、子宮內膜異位症、卵巢手術、先前孕史與年齡。
●研究結果：卵巢庫存及取卵數目與血型無關。
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de Mouzon J, et al.(2011)：Blood type and ovarian reserve. (Hum Reprod 2012;27:1544-5)
●個案來源：1016例30-35歲法國巴黎婦女
●血型分佈：O型佔42.0%、A型佔41.7%、B型佔12.7%、AB型佔3.6%。 
●採用指標：卵巢庫存衰減(DOR)是指血清AMH濃度< 1.5 pg/ml。
●研究結果：卵巢庫存與血型無關。
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Sengul O, et al.(2014)：Only female age, and not blood type, is associated with ovarian reserve.(Int J Fertil Steril 2014;8:143-6)
●個案來源：500例21-37歲土耳其婦女
●血型分佈：O型佔42.5%、A型佔33.7%、B型佔15.8%、AB型佔8.0%。 
●採用指標：卵巢庫存衰減(DOR)是指血清FSH濃度>10 mIU/ml。
●研究結果：血型並非卵巢庫存的危險因子或保護因子。
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Lin S, et al.(2014)：Effect of ABO blood type on ovarian reserve in Chinese women.(Fertil Steril 2014;102:1729-32)
●個案來源：35479例27-37歲中國北京婦女
●血型分佈：O型佔29%、A型佔27%、B型佔32%、AB型佔13%。 
●採用指標：卵巢庫存衰減(DOR)是指血清FSH濃度>10 mIU/ml。
●研究結果：O型婦女較不易發生卵巢庫存衰減；B型與AB型發生卵巢庫存衰減機率較高。
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討論：
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●血型與卵巢庫存的關聯，實際機轉仍然不明，可能與抗原重組及遺傳變異有關。
●第九對染色體上靠近ABO位置的基因變異，理論上可以解釋這種相關性。
●另外一種可能解釋是，不同血型之glycotransferase會對LH與FSH接受器，造成不同程度的作用，因而影響卵巢庫存。
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●我們要問的是：這些觀察到的歧見，是導因於種族的差異？樣本的規模？研究的設計？採用的指標？或僅只是統計的誤導？
●生物可能性(Biological plausibility)或許能夠有助於觀察這些潛在關聯，但並無足夠的清晰資訊足以釐清。
●Lin et al.(2014)的研究並未採用更可靠的生物指標，例如AMH或取卵數目。
●需要考量的因素還包括：吸煙、不孕原因分析、先前化學治療或放射治療、卵巢手術、卵巢子宮內膜異位症的嚴重程度、感染或遺傳問題等等。
●ABO血型或許在某種程度上與女性不孕有所關聯，然而仍須更多的研究來證實此種關聯，並期能夠解釋真正的機轉。
●迄今現有證據，仍不足以於臨床證實血型是卵巢庫存衰減的危險因子。
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期刊：Fertility and Sterility, Volume 102, Issue 6, December 2014, Pages 1563-1564
連結：http://www.fertstert.org/article/S0015-0282%2814%2902206-7/abstract
作者：Jose Bellver, M.D.
機構：Instituto Valenciano de Infertilidad, and Department of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine, University of Valencia, Valencia, Spain
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血型對於卵巢庫存的影響

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血型對於中國婦女卵巢庫存的影響
Effect of ABO blood type on ovarian reserve in Chinese women
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此篇研究是由北京大學第三醫院生殖醫學中心喬傑研究組的Shengli Lin醫師等人撰寫，利用樣本龐大的資料庫進行回溯性分析，探討中國婦女血型與卵巢庫存衰減(diminished ovarian reserve, DOR)的相關性，並根據研究發現展開文獻回顧並提出可能解釋，全文刊登於2014年12月Fertility and Sterility期刊。
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目的：評估ABO血型對於中國婦女卵巢庫存的影響
設計：回溯性研究
設置：大學附屬試管嬰兒中心
來源：蒐集2006年至2012年於北京大學第三醫院共計35479例接受試管嬰兒治療的婦女
評估：ABO血型與卵巢庫存衰減(diminished ovarian reserve, DOR)
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前言：
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●在最近的二十年內，除了年齡之外，尚有許多卵巢庫存的測試可以用於預測試管嬰兒的成果，包括血清FSH、AMH、基礎濾泡數(AFC)、inhibin-B、卵巢體積、Clomiphene citratest challenge test與gonadotropin agonist stimulation test等等。
●一般而言，濾泡早期的血清FSH濃度超過>10 IU/L是預測卵巢庫存衰減(DOR)的指標。
●累積證據顯示，化學治療、子宮內膜異位症與卵巢手術，都與卵巢庫存衰減有關。(Shah DK. Semin Reprod Med 2013;31:144-9)
●Nejat et al.(2011)率先提出血型與卵巢庫存衰減的相關報導，認為O型較易發生卵巢庫存衰減。(Nejat EJ, Hum Reprod 2011;26:2513-7)
●Timberlake et al.(2013)認為O型婦女與卵巢庫存衰減並無相關。(Timberlake KS, Fertil Steril 2013;100:1735-9)
●de Mouzon J (2011)的研究顯示血型與卵巢庫存其實並無關聯。(de Mouzon J, Hum Reprod 2011;27:1544-6)
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結果：
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●平均年齡：32.47 ± 4.58歲
●血型分佈：B型11395例(32.12%)、O型10583例(29.83%)、A型9861例(27.79%)、AB型3640例(10.26%)
●O型婦女之FSH≦10 IU/L之比率顯著較高。
●B型與AB型卵巢庫存衰減的比率顯著較高。
●A型與卵巢庫存衰減的發生率並無相關。
●利用邏輯迴歸分析調整年齡、BMI、不孕期間、基礎濾泡數、子宮內膜異位症與卵巢手術等變數。
●O型婦女發生卵巢庫存衰減的機率較低，而具有B抗原(B型或AB型)發生卵巢庫存衰減的機率顯著提高。
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討論：
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●血型分佈會因為種族而有所不同。
●美國血型分佈：O型佔44%、A型佔42%、B型佔10%、AB型佔04%。
●北京血型分佈：O型佔29%、A型佔27%、B型佔32%、AB型佔13%。
●血型分佈不同可能導致研究結果有所差異。
●本篇中國北京研究的個案數目達到35479例，先前Timberlake et al.(2013)認為O型婦女與卵巢庫存衰減並無相關，但是個案數目僅305例。
●卵巢手術後發生卵巢庫存衰減的機率顯著提高，可能與電燒凝固、正常組織減少或卵巢血流受損有關。
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●ABO血型基因位於第九對染色體(9q34)上，負責醣轉移酵素(glycotransferase)的編碼。
●Glycotransferase可以催化核咁酸的轉移，讓H抗原形成ABO血型。(Gates MA, Int J Cancer 2011;128:482-6)
●Glycotransferase也會維持LH終端的醣基化，而影響LH的半衰期。(Dharmesh SM, Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:11127-31)
●血型基因不僅只在紅血球上表現，也會表現於腸胃器官、皮膚、卵巢上皮與卵巢囊腫。(Welshinger M, Gynecol Oncol 1996;62:106-12)
●近期研究顯示，B型基因與卵巢癌的發生率呈現正相關。(Gates MA, Int J Cancer 2011;128:482-6)
●據推測B型基因編碼之Glycotransferase可能改變FSH與LH的生物活性而導致卵巢庫存衰減。
●與人類停經有關的基因Transforming growth factor β receptor 1 (TGFBR1)，也是位於第九對染色體(9q22)上。(Wood MA, Semin Reprod Med 2003;31:399-415)
●由於TGFBR1基因與ABO基因位置相近，有相當高的機率可能發生基因重組，而導致與血型相關的卵巢功能衰減，但此機轉仍須更多研究方能明瞭。
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結論：
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●針對中國婦女的研究發現，卵巢庫存衰減與血型有關。
●O型婦女較不易發生卵巢庫存衰減。
●B型與AB型發生卵巢庫存衰減機率較高。
●A型與卵巢庫存衰減的發生率並無相關。
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期刊：Fertility and Sterility, Volume 102, Issue 6, December 2014, Pages 1729-1732.e2
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25313097
作者：Shengli Lin, et al.
機構：Reproductive Medical Center, Department of Obstetrics and Gynecology, Peking University Third Hospital, Beijing, People's Republic of China
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舉重若輕，試管嬰兒的微型管理！

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舉重若輕，試管嬰兒的微型管理！
Mild approaches in assisted reproduction --better for the future?
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此篇文章是由法國敘雷訥Hopital Foch de Suresnes的Rene Frydman醫師與英國倫敦CREATE Fertility的Geeta Nargund醫師共同撰寫，討論協助生殖科技的微型管理之各個面向，包括治療前的評估與準備、卵巢微刺激、受精程序與胚胎植入等等、希望藉由微型管理來降低費用、減少併發症、保護母體健康、產下健康胎兒為目標，全文刊登於2014年12月Fertility and Sterility期刊。
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前言
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●目前大多數的試管嬰兒療程是採用積極、非生理性且昂貴的方案。
●採用這種方案的出發點在於希望取得較多的卵子，掌握較高的成功率，當然也提供施術院所更好的收入。
●這種傳統的試管嬰兒模式，能夠達到「better outcome」(客戶)與「higher income」(院所)的雙贏局面。
●然而，根據臨床結果與研究顯示，這種傳統試管嬰兒療程已經受到挑戰。
●傳統試管嬰兒療程發生卵巢過度刺激症候群的機率較高。
●試管嬰兒之低出生體重機率與死胎機率也比自然受孕者為高。
●需要思考的問題是：試管嬰兒治療的宗旨是什麼？受術夫妻的目的為何？院所的經濟效益是否重於社會利益？
●目前已有大量的證據顯示，可以採用較為生理性的療程，提供較安全、易取得且更友善的治療，達到維護母親與孩童長期健康之目的。
●不論是懷孕期間或養育過程，都必須保證不要讓接受試管嬰兒治療的客戶受到傷害。(Nargund G, Reprod Biomed Online 2007;14:550-2)
●減少使用的藥物與去除不必要的處置，提供經濟上能夠負擔的療程，讓更多的人能夠接受試管嬰兒，是醫療服務提供者的基本義務。
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治療前的準備 PRETREATMENT PREPARATION
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●藉由營養師、心理師與健身指導，提供全方位跨領域的建議，改善雙方健康狀況與生活形態。
●包括調適體重、改善營養、減少酒精攝取、戒菸與停止嗑藥等等。
●施術前了解受術客戶之先前病史與心理狀態，是必要的步驟。
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卵巢微刺激 MILD APPROACHES TO STIMULATION
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●排卵的微刺激療程較為安全與友善，可以大幅降低過度刺激症候群的風險，也減少排卵藥物的費用。
●由於胚胎培養的效能效率之提昇，目前對於大量卵子與胚胎的需求已經降低。
●卵巢微刺激的主要目標是採用較為生理性的刺激，獲取數量雖少但品質較佳的卵子。
●這種方式取得的卵子與胚胎品質較佳，而且內膜接受度也比較好。
●根據SART的資料顯示，若取卵數目超過15顆，將會顯著提昇過度刺激症候群的發生率，對於活產率並無相對提昇的效應。(Steward RG, Fertil Steril 2014;101:967-73)
●根據HFEA的資料顯示，若取卵數目超過15顆，將會顯著提高早產與低出生體重的機率。
●採用卵巢微刺激，於腦下垂體拮抗劑療程並用腦下垂體協同劑誘發排卵，可以避免過度刺激症候群。
●對於高刺激反應的週期，建議採用分時試管嬰兒治療，包括一個取卵週期與另外一個植入週期。
●在分時的解凍植入週期，即使採用微刺激也都有不錯的結果。
●自然週期或調整的自然週期，由於具有可接受的生理雌性素濃度，有助於胚胎著床與後裔健康。
●自然週期的試管嬰兒治療對於低卵巢庫存或反應不良者，也被證實具有果效。
●卵巢微刺激配合不成熟卵體外培養(IVM)與玻璃化冷凍技術，對於癌症病患的生育保存是一個實際且安全的方案。
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實驗室的微型管理 MILD APPROACHES IN THE LABORATORY
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●使用標準受精，達到自然挑選精蟲的目的。
●儘量減少過度或不必要的顯微注射。
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多胞胎的最小化 MINIMIZING MULTIPLE BIRTHS
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●減少多胞胎是微型試管嬰兒的願景之一。
●可以藉由製造品質較佳的胚胎進行單一胚胎植入來完成這個目標。
●微型管理並不排斥胚胎前植入遺傳篩檢(PGS)等新科技，因為PGS可以協助選擇較佳的單一胚胎進行植入。
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結論
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●協助生殖科技微型管理的目標，在於獲得品質良好(非僅數量)的配子、胚胎與內膜，在經濟可負擔的狀況下，確保母嬰健康與福祉。
●真正成功的試管嬰兒治療，是能產生足月的正常胎兒，並且沒有危害母體的健康。
●降低費用與減少併發症並達到等同的施術成果，是試管嬰兒微型管理的首要宗旨。
●國家與社會不應為了試管嬰兒的不良結果而蒙受痛苦。
●現在是要改變觀念的時刻了！
●This is the time for change.
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期刊：Fertility and Sterility, Volume 102, Issue 6, December 2014, Pages 1540-1541
連結：http://www.fertstert.org/article/S0015-0282%2814%2902269-9/abstract
作者：Rene Frydman, M.D., Ph.D. & Geeta Nargund, M.D.
機構：Hopital Foch de Suresnes, Suresnes, France and CREATE Fertility, London, United Kingdom.
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我的部落格：http://lufarn.blogspot.tw/2014/12/blog-post_25.html
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有志難伸？精液分析的限制！

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有志難伸？精液分析的限制！
Limitations of semen analysis as a test of male fertility and anticipated needs from newer tests
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本篇文章是由美國加州大學洛杉磯分校UCLA的Christina Wang教授撰寫，利用文獻對照的方式，說明精液分析數據所代表的意義，同時提出未來精蟲功能評估的可能方法，全文刊登於2014年12越Fertility and Sterility期刊。
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緒論：
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●精液分析是男性不孕評估的第一個步驟。
●精蟲的數量及型態與達到自然受孕的時間有關，精蟲活力則較無預測能力。
●目前常規精液分析並未包括受精潛力的測定，也無法得知精蟲在經歷女性生殖道中的複雜變化。
●世界衛生組織(WHO)於1970年代開始提供精液分析手冊，希冀能將精液分析程序完成標準化。
●由於仍有許多因素需要考量，僅憑精液分析數據並無法精確地預測精子的受精能力。
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精液分析的正常參數制定：
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●世界衛生組織起初採用1950年代數據，訂定正常精蟲參數為濃度>20M/mL、活力>50%、型態>50%。(Macleod J. Fertil Steril 1951;2:115-39)
●至2001年修訂精蟲參數為濃度<13.6M/mL、活力<32%、型態<9%代表男性可能不孕。(Guzick DS, N Engl J Med 2001;345:1388-93)
●至2010年世界衛生組織再度修訂正常精蟲分析低標(第5百分位)為體積1.5mL、濃度15M/mL、活力40%、型態4%；並建議配合女性生育能力的進行臨床評估。(Cooper TG, Hum Reprod Update 2010;16:231–45.)
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精液收集與評估
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●精液由睪丸、副睪、前列腺與貯精囊分泌物混合而成。
●通常建議禁慾二至七天後取得檢體。(World Health Organization. 2010)
●也有人建議禁慾一天取得的檢體品質較佳，可以代表每日精蟲產量。(Levitas E, Fertil Steril 2005;83:1680-6)
●居家取精比在院取精的品質為優。(Elzanaty S, Fertil Steril 2008;89:1718-22)
●情趣用品或等張潤滑劑並不影響精液品質。(Agarwal A, Fertil Steril 2013;99:1581-6)
●當精液量明顯降低時，應考慮收集不全、雄性素嚴重缺乏、射精管道阻塞或輸精管缺損。
●射精管道阻塞或輸精管缺損時，精液將會呈現酸性pH值、果糖濃度過低、無精蟲三種現象。
●射精管道阻塞，可利用身體檢查證實缺少輸精管或採用經直腸超音波發現貯精囊擴大。
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精蟲濃度與精蟲總量
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●精蟲濃度可以當成男性不孕的生物指標，但是精蟲總量仍是不孕評估的標準方法。
●根據世界衛生組織的參考值，精蟲濃度的第五百分位數值為15 million/mL而每次射精之精蟲總數為39 million/mL。
●精蟲濃度具有地域性的差異，可能環境毒素有所關聯。(Jorgensen N, Hum Reprod 2002;17:2199-208)
●病態肥胖男性之精蟲濃度與生育能力較低。(Thomsen L, Asian J Androl 2014;16:749-54)
●生活型態的改變與減肥手術，可能有助於精蟲品質與生育能力的提昇。(Reis LO, Reprod Sci 2012;19:778-85)
●若精蟲濃度提昇至55 million/mL將可縮短達到懷孕的時間。(Slama R, Hum Reprod 2002;17:503-15)
●若精蟲濃度與精蟲總量下降，則男性生育能力也隨之降低。
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精蟲活力
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●精蟲活力通常是以目測方式評定整體活力與前向活力比率。
●電腦輔助精液分析儀(CASA, computer-assisted semen analysis)對於學術研究與流行病學的助益較大。
●若實施IVF或ICSI時，精蟲活力的重要性相對較低。(Zinaman MJ, J Androl 2000;21:145-53)
●若嘗試自然受孕，則達到懷孕的時間(TTP)與精蟲活力、直線前進的速度與直線前進的比率有關。(Buck Louis GM, Fertil Steril 2014;101:453-62)
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精蟲形態
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●目前世界衛生組織的精液分析之形態判定是採用嚴格標準，利用組織形態測定精蟲之頭、頸、體與尾部有無缺陷。
●精蟲形態不良與人工受孕及試管嬰兒的失敗有關。(Kruger TF, Arch Androl 1987;18:275-7)
●若正常精蟲形態>4%[第五百分位]可以視如處於「95%具有生育能力」範圍之內。(Cooper TG, Hum Reprod Update 2010;16:231-45)
●正常形態的精蟲總數與比率，是預測懷孕機率之顯著重要因子。（Bonde JP, Lancet 1998;352:1172-7）
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常規精液分析之應用與限制
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●精液分析是不孕評估的首要項目之一。
●雖然精液分析的最低及格標準未必適用於每一個人，但仍是協助診斷與規劃治療的重要指標。
●若能符合第五百分位的最低及格標準，表示男性因素可能不是最主要的不孕問題。
●若出現三重異常包括數量少、活力差與形態不良，則表示應為男性不孕。
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次世代的精蟲功能分析
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●目前精液分析無法檢驗的項目包括：[1] 在女性生殖道中的精子獲能(capacitation)過程；[2] 與卵子透明帶結合的精蟲表面蛋白；[3] 讓卵子受精的能力。
●精液功能檢測包括：精卵穿透試驗(sperm oocyte penetration test)、半透明帶精子結合試驗(hemizona assay, HZA)、頂體刺激反應(stimulation of acrosome reaction, AR)、精蟲過動分析(hyperactivated motility assessment)、體外精蟲獲能測試(in vitro capacitation test)等等。
●但是這些受精過程的功能測試，對於預測「到達懷孕所需時間」，並不會比精蟲濃度與形態更為準確。
●精蟲DNA完整性評估與配偶生育能力並無相關。(Buck Louis GM, Fertil Steril 2014;101:453-62)
●由於不孕是由男性與女性所形成的複雜過程，除非無精症或卵巢早衰，否則無法使用單一參數來預測生育能力。
●對於不明原因的不孕，僅有女性年齡與先前曾否懷孕是影響自然受孕成功的顯著因素。(Van Geloven N, Hum Reprod 2013;28:658-65)
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●男性不孕的臨床考量如下：[1]可能是男性問題嗎？[2]精蟲異常的嚴重性如何？[3]有無原因導致精蟲異常？[4]這種異常能否治療？[5]是否考慮試管嬰兒或顯微注射？[6]有無精蟲生物標記能夠預測是管嬰兒與顯微注射的成功率？[7]此種男性異常是否影響後裔？
●常規精液分析能夠提供男性不孕的線索並評量問題的嚴重程度。
●異常原因的探討包括：男性健康狀況(吸煙、肥胖、性腺功能低下症與慢性疾病)、Y染色體之微小缺失與其他遺傳缺陷、輸精管阻塞等等。
●對於中重度的非阻塞性寡精症，通常建議接受顯微注射，所以精蟲功能檢查已非常規檢驗。
●然而，對於中重度精蟲異常客戶，應提供遺傳諮詢並實施檢驗。
●次世代的精蟲功能分析應利用表徵遺傳學與深度測序，希望能夠準確預測試管嬰兒成功率與後裔健全性。
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期刊：Fertility and Sterility, Volume 102, Issue 6, December 2014, Pages 1502-1507
連結：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25458617
作者：Christina Wang, M.D. & Ronald S. Swerdloff, M.D.
機構：Division of Endocrinology, Department of Medicine, Harbor-UCLA Medical Center and Los Angeles Biomedical Research Institute, Torrance, California, USA.
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