多囊性卵巢症候群（PCOS）的積極治療方案

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多囊性卵巢症候群（PCOS）的症狀包括月經不規則、多毛症、肥胖、痤瘡、不孕等。診斷依據為排卵功能異常、超音波發現多囊狀結構、臨床評估或生化檢驗證實雄性素過多。多囊性卵巢症候群的原因尚不明確，推論是在排卵過程，由於情緒、壓力、睡眠等因素，導致卵子無法順利排出而囤積在卵巢，除了會阻礙日後排卵並也產生續發變化，經歷反覆的惡性循環而導致PCOS。所以在PCXOS的改善方案中，首要目標是提昇卵巢的出貨能力，也就是要從規律生活、減輕壓力與控制體重著手，必要時採用輔助排卵。
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根據2013年美國內分泌學會的臨床指引：若有過重肥胖問題，應將生活型態的調適、低卡飲食與運動列為優先策略。口服排卵藥是治療不孕症的首選；美弗明(Metformin)可以改善期月經規則性，也可預防卵巢過度刺激症候群（OHSS）。至於肌醇，由於缺乏明確益處且風險效益不佳，目前不建議用於治療PCOS。
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雖然口服排卵藥是治療不孕症的首選藥物，但是未必皆能有效刺激排卵；排卵針劑雖然效果宏大，但於庫存過多的PCOS的患者，經常面臨卵巢過度刺激症候群與多胞胎的風險。
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卵巢過度刺激症候群是誘導排卵的併發症，症狀有腹漲、腹痛、尿量減少、呼吸急喘等，發生率約5%，需要住院的重症比率約2%，甚至可能危及生命。多胞胎妊娠除可能面臨減胎手術及其風險外，常見併發症還包括流產、早產、出生胎兒體重較輕、子癲前症、母體凝血功能不良、感染甚至敗血症死亡等。
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最近在「腦下垂體阻斷素」與「玻璃化快速冷凍技術」的引進後，PCOS患者接受誘導排卵時的兩難終於得以化解，若採用「分時試管療程」，意即使用腦下垂體協同劑來觸發排卵，並透過冷凍技術將取卵與植入安排在不同週期進行，可以有效避免卵巢過度刺激的風險。
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滿足懷孕期待與保障客戶安全，是不孕治療的首要方針，由於接受試管嬰兒治療案例日益增加，採用分段分時的試管嬰兒治療，可避免卵巢過度刺激症候群並減少多胞胎，兼顧效能與安全，達成OHSS-Free的目標。
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掌握時機，創造生機：利用內膜基因檢測(ERA)來制定個人專屬且精確的胚胎植入時間

掌握時機，創造生機：

利用內膜基因檢測(ERA)來制定個人專屬且精確的胚胎植入時間

艾微芙國際生殖醫學中心醫療總監 盧凡醫師

42歲的秦小姐，早年努力學業而焚膏繼晷，接著衝刺事業卻錯過了女人最佳生育期。等到成為國內著名電子大廠的高階主管後，暮然回首，已然燈火闌珊…卵巢庫存指數AMH僅餘0.4 ng/mL！
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與時間賽跑的她，曾於多家生殖醫療院所嘗試了共計三次試管嬰兒與胚胎植入，卻遲遲未見懷孕的好消息。2015年起至艾微芙國際生殖醫學中心就診，經過累計取卵/凍胚的誘導排卵策略並加上胚胎染色體篩檢 (PGS) 後，終於幸運得到一個篩查正常的胚胎。
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基於先前反覆著床失敗，醫師建議接受內膜接受度測定( Endometrial Receptivity Assay , ERA )，來尋找最佳個人化的植入時機。經過兩次內膜ERA切片後，發現該名客戶第五天的冷凍胚胎，須於使用黃體素七天(p+7, 156小時)後植入，才能吻合子宮內膜的基因表現。
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秦小姐於2016年7月配合ERA提供的精密計算的時程，進行解凍胚胎植入，果然一次植入就順利成功懷孕，並於2017年3月順利生產，母子均安，終於得償夙願！

胚胎著床需要良好的囊胚，於特定的時間框架內，植入於具接納性的內膜，此段特定時間框架稱之為「著床窗期」(window of implantation, WOI)，傳統上認為所有婦女的著床窗期都是固定的。然而，經由最近幾年內膜接受度測定的重大進展與發現，逐漸改寫了這個既定觀念，也就是：約有20% 個案的著床窗期，會因為個人內膜基因表現的不同而有所變異，若於非窗期內植入，則懷孕率將明顯下降。此項研究成果也讓西班牙的IVI團隊，榮獲2016年美國生育醫學會年會論文首獎。

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子宮內膜是一個受到賀爾蒙調節的高度特化器官，主要調控者是雌性素與黃體素，同時也與生長因子、細胞激素、免疫細胞、轉錄調節因子與形態決定因子共同運作。著床窗期通常僅持續12-48小時，而且因人而異，ERA晶片就是經由分析與子宮內膜接受度相關的238種基因表現，找出個人化的著床窗期進行植入，以提高試管嬰兒成功率。

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當內膜達到適當厚度(>7-8mm)時開始給予黃體素五天(120小時)，經由超音波導引利用內膜採樣管吸取少量子宮內膜，即可進行ERA檢測，整個過程約5-10分鐘，無須麻醉且術後即可返家，算是一個輕鬆簡單的程序，一般約3-4週後即可得知報告。
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若為接納期(receptive)，即可依時植入；若為非接納期(non-receptive)且偏差時數超過12小時以上，則需於下個週期調整時數再度切片。

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慢性子宮內膜炎或子宮內膜異位症，可能引發內膜慢性發炎或造成黃體素抗性而導致內膜接受度的改變。另外，體重過重者之異常率顯著較高，表示胰島素的基因表現與相關代謝路徑也與著床窗期的偏移有關。基於異常機率日益增高，應考慮將內膜接受度檢查列為試管嬰兒治療的常規選項。

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艾微芙國際生殖醫學中心參與此項跨國研究已有數年，目前本院每月執行ERA案例超過25人次，並累積了相當豐富及寶貴的經驗。我們知道專注於細節是重要不容忽視的一環，因此已將胚胎植入的時間精細的調整為以「小時」計數，比以往採用「天數」估算更為精確。
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ERA檢測可以了解著床窗期的生理時鐘，利用分子標誌建立內膜的基因簽章，具有高度的準確性與再現性。經由ERA的採樣過程能夠讓內膜細胞汰舊換新，這些新生成的內膜細胞也會促進子宮內膜血液循環，進而增加著床機率。根據ERA來制定個人化的植入計畫，可以有效提高試管嬰兒懷孕率與繼續妊娠率，呈現明顯而優異的臨床成果。

內膜不厚 何以家為？

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試管嬰兒治療成功與否的關鍵三個因素包括：健康的胚胎、良好的內膜與適當的植入時機。內膜厚度是評估內膜的常用指標，以下提供近期對於子宮內膜厚度的相關研究結果：
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●內膜厚度在8-12mm並且具有清晰的中線(triple line)是成功懷孕的良好徵兆。
●內膜較薄的臨界值是指內膜厚度小於或等於7mm。
●內膜厚度小於7mm之懷孕機率明顯較低。
●內膜厚度小於7mm之流產機率與子宮外孕機率較高。
●杜卜勒彩色超音波偵測內膜血流訊號的分佈範圍，也可以預測懷孕的機率。
●內膜血流訊號分佈範圍越廣，則懷孕率越高。
●然而，僅以內膜厚度做為單一指標，並無法預測是否一定能夠成功懷孕。
●內膜分為淺部功能層與深部基底層，內膜較薄通常是指發展不良的功能層。
●基底層的氧氣濃度較高，對於胚胎發育具有不良的影響。
●若表面的功能層厚度不足，則胚胎容易接觸到基底層而影響著床。
●內膜厚度的測量，可能因為操作人員或機種解析度而呈現不同的結果，最多可能會有1.5mm的差異。
●內膜較薄最常見原因是子宮內沾粘或慢性子宮內膜發炎所導致。
●慢性子宮內膜炎除了降低懷孕機率之外，也會導致早期流產機會上升。
●子宮鏡或子宮輸卵管攝影，是檢查子宮有無沾連或慢性子宮內膜炎的工具。
●慢性子宮內膜發炎即將可以使用基因檢測套件來進行診斷。
●子宮內膜異位症會導致BCL6基因的過度表現而干擾黃體素的助孕能力。
●抽煙會減少子宮卵巢的血流，導致子宮內膜生長缺陷並影響內膜接受度，所以戒菸是必要的。
●規律的生活與適度的運動有助於賀爾蒙環境及內膜的生長。
●曾有研究顯示，陰道使用威而剛，每日20mg，能夠改善內膜厚度。
●輕度之局部內膜損傷，可以引發細胞激素的釋放，活化內膜生長。
●使用人類顆粒細胞增生因子(G-CSF)進行內膜灌注，對於內膜過薄的患者或許能夠提供意外的驚喜！
●高濃度血小板血漿(PRP)含有豐富的生長因子，能夠調節細胞增生與加強組織修復，將PRP注射於子宮腔內是嘗試改善內膜生長的新實驗。
●下期將討論子宮內膜接受度，也就是利用內膜的基因表現來決定胚胎植入的時機問題。
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內膜厚度
	<8mm	8-11mm	11-15mm
懷孕率	23%	37%	46%
活產率	63%	72%	78%
流產率	27%	24%	20%
外孕率	10%	4%	2%
資料來源：Reproductive BioMedicine Online (2016)

人類乳突病毒對於精蟲的影響

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男性精蟲是胚胎形成過程中的重要供應商，所以精蟲品質良窳影響胚胎甚鉅。根據近期研究顯示，男性精液遭到人類乳突病毒（HPV）感染，將會導致精蟲品質降低，進而干擾的受精能力、胚胎發展與著床機率，即使接受試管嬰兒治療懷孕後，也仍有較高的流產風險。  
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人類乳突病毒是目前最常見的性傳染疾病，長期遭到感染可能導致疣或癌症。不孕男性族群的精液感染率為10%，相對於正常男性的精液感染比率僅有2%。危險因子包括性伴侶人數、保險套使用與吸煙等。人類乳突病毒感染精蟲後通常沒有症狀，經由自體免疫機轉引發尿道沾連，副睪與睪丸發炎、酸鹼度失衡、精蟲活力減弱與DNA毀損而導致不孕。
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由於性伴侶總是分享病毒，人類乳突病毒的交叉傳染機率約為40%。女性可能經由「子宮頸的上行傳染」或「在受精過程中遭到精蟲轉染」而將病毒傳遞至胚胎，因而影響囊胚形成與孵化過程，導致著床率明顯下降。在體外實驗中可以發現：遭到人類乳突病毒轉染的滋養層細胞發生細胞自毀的機率上昇，同時胎盤對於子宮的附著力也會減弱，因而提高流產的機率。在自然流產的胚胎檢體，也能發現一定比例的人類乳突病毒感染。然而雖然懷孕早期的胚胎容易受到損害，但根據2009年的統計顯示，遭到感染的胚胎若能順利成長，胎兒的先天重大畸形比率並未因此而明顯上昇。
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在2011年發表於美國生育醫學會雜誌的研究顯示，接受試管嬰兒治療的個案中，約有10%的男性與18%的女性證實有人類乳突病毒感染。感染組的早期流產比率明顯升高：當女性有感染時的流產率為40%（對照組為14%），若精蟲感染則流產率將高達67%（對照組為15%）。此篇研究也指出，即使精蟲經過挑選與淨化處理等程序，也僅能減少感染病毒數量，還是無法達到完全移除病毒的效果。
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不孕患者的精液HPV感染盛行率較一般族群為高。感染後的主要影響是導致精蟲活動力減弱，所以對於精蟲品質不良者應接受人類乳突病毒篩檢。安全性行為與規律的生活是預防感染的方法，若經證實遭到感染，應嘗試先行治療後才接受試管嬰兒治療以提昇懷孕率並降低流產率。
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反覆性流產的免疫觀點

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反覆性流產是一個令人心碎的結果，兩次流產後再度流產的機率為17-25%，三次流產後再度流產的機率為25-46%。反覆性流產是近代醫學中最被廣泛研究的項目之一，然而流產的原因與處理，尤其是免疫檢查與治療部分，迄今仍然是臨床治療與學術研究間最具爭議的話題。英國萊斯特大學的Yadava B. Jeve與William Davies二人，蒐集1950年至2014年間關於反覆性流產的相關文獻進行證據分析，並提出根據實證醫學的臨床指引希望藉此弭平爭議，減少困擾，全文刊登於2014年Journal of Human Reproductive Sciences期刊。
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免疫檢查 (第Ⅰ級高等品質證據)
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●部分的反覆性流產是導因於免疫因素，但是詳細的致病機轉仍有諸多爭議。
●免疫細胞的功能異常，包括周邊或子宮殺手細胞，認為與反覆性流產有關。
●使用類固醇或靜脈注射免疫球蛋白來治療反覆性流產，仍在實驗研究階段。
●部分反覆性流產患者在懷孕前或懷孕中，會出現過度的免疫發炎反應。
●反覆性流產患者會出現對於自體抗原或胎兒抗原的容受力崩潰的情形。
●然而，目前並無計算子宮殺手細胞的標準方法。
●對於殺手細胞的正常數值，也尚無認定共識。
●測量殺手細胞參數所能提供的臨床預測值迄今仍不明確。
●需要更多的證據才能界定殺手細胞在反覆性流產所扮演的的角色。
●目前並無何種免疫檢查被建議用於反覆性流產的評估。
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免疫治療 (第Ⅱ級中等品質證據)
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●目前沒有特定的檢驗可以預測是否需要接受免疫調節治療。
●施予靜脈注射高劑量免疫球蛋白的可能機轉為抑制殺手細胞的細胞毒性。
●目前並無證據支持常規使用靜脈脂肪乳療法(intravenous intralipid therapy)。
●根據2014年考科藍實證醫學資料庫的系統分析顯示：靜脈注射免疫球蛋白、父親細胞免疫療法、第三者捐贈白血球、滋養層細胞膜免疫療法，都無法證實能夠有效提升活產率。
●唯一被證實與懷孕不良反應有關的免疫疾病是「抗磷脂抗體症候群(APS)」。
●抗磷脂抗體症候群患者，使用低劑量阿斯匹靈與低分子量的肝素可以降低流產率並提昇活產率。
●除此之外，除非未來出現強而有力的證據，否則目前並無任何免疫治療被建議用於治療反覆性流產。

抗磷脂抗體症候群：唯一被證實與懷孕不良反應有關的免疫疾病

抗磷脂抗體症候群：唯一被證實與懷孕不良反應有關的免疫疾病
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抗磷脂質症候群(Antiphospholipid syndrome, APS)屬於後天性的自體免疫疾病，是造成反覆性流產(recurrent pregnancy loss)的重要致病機轉之一，也是唯一被證實與懷孕不良反應有關的免疫疾病。
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患者體內會形成抗磷脂抗體(aPL)來對抗自己本身的組織，導致凝血功能異常而形成易栓塞體質，繼而引發慢性全身性血管阻塞。這種疾病會因為阻塞的血管種類與器官部位而引起不同的症狀，包括腦中風、心絞痛、心肌梗塞、末端指頭缺血壞死、靜脈曲張、血小板低下紫斑症等，另外也可能影響胎盤造成反覆性流產、早產或妊娠高血壓。約有5-15%反覆性流產者有會出現臨床顯著的APS抗體效價，但是若僅有低效價的抗磷脂抗體(aPL)未必具有臨床意義，因為先前的感染，如梅毒、萊姆病、EB病毒、巨細胞病毒、愛滋病、C型肝炎等，也有可能導致偽陽性的結果。
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根據國際共識，抗磷脂抗體症候群的確立診斷，必須包括至少一項的臨床條件與一項檢驗數據：
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●臨床條件：
1-動靜脈的栓塞
2-懷孕併發症，如連續三次妊娠10週前的流產、一次以上的妊娠10週後流產，或者懷孕34週前的子癲症或胎盤功能不足。
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●檢驗數據：
1-出現抗心脂抗體(aCL)或紅斑抗凝物質(LA)，間隔至少12週的兩次檢測。
2-出現抗β2 醣蛋白I抗體(anti-β2GPI)，間隔至少12週的兩次檢測。

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●根據第Ⅰ級高等品質醫學證據顯示：針對抗磷脂抗體症候群，使用低劑量的阿斯匹靈與低分子量的肝素是解決反覆流產的最佳方案，可以降低流產率並提昇活產率。
●2005年考科藍實證醫學資料庫的系統文獻分析證實合併使用低劑量的阿斯匹靈與低分子量的肝素可以有效降低54%的後續流產機率。
●另有優良醫學證據顯示，類固醇並無法預防抗磷脂抗體症候群患者之反覆性流產，所以除非合併出現其他結締組織疾病，否則不應使用類固醇。
●抗磷脂抗體症候群患者若有血栓病史或被診斷有遺傳性血栓形成傾向時，應接受肝素治療。
●由於免疫疾病經常呈現漸進性的變化，保持警覺的定期追蹤，是達到正確診斷的第一步。